A pandemia de COVID-19 trouxe as vacinas de RNA mensageiro (mRNA) para o centro das atenções globais. Após a conclusão dos ensaios clínicos, a primeira vacina de mRNA contra a COVID-19 foi administrada em 8 de dezembro de 2020. Os investigadores estimaram posteriormente, através de simulações, que as vacinas evitaram pelo menos 14,4 milhões de mortes em todo o mundo durante o primeiro ano.
Devido ao seu forte impacto, os cientistas começaram a desenvolver vacinas de mRNA contra outras doenças infecciosas. Estão em andamento ensaios clínicos contra o vírus influenza, vírus sincicial respiratório (RSV), HIV, Zika, vírus Epstein-Barr e bactérias da tuberculose. Ao mesmo tempo, a investigação sobre as vacinas contra a COVID-19 revelou limitações importantes que apontam para a necessidade de novas estratégias vacinais.
Problemas com o desempenho e produção da vacina mRNA
A proteção imunológica fornecida pelas vacinas de mRNA contra a COVID-19 pode variar amplamente de pessoa para pessoa e a proteção não dura indefinidamente. Esta questão é complicada pela evolução contínua do SARS-CoV-2, que cria novas variantes que podem escapar parcialmente às defesas imunitárias. As a result, vaccines often need to be updated.
There are also practical tasks. A produção de vacinas de mRNA é complexa e cara, e controlar quantas moléculas de mRNA são empacotadas em nanopartículas lipídicas permanece um desafio. Estas vacinas também requerem refrigeração e podem causar efeitos indesejáveis. A superação destas limitações pode melhorar a forma como o mundo se prepara e responde a futuras ameaças de doenças infecciosas.
A plataforma DNA Origami Vaccine oferece uma alternativa
Para enfrentar estes desafios, uma equipa multidisciplinar do Wyss Institute da Universidade de Harvard, do Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) e de instituições parceiras exploraram uma abordagem diferente. Eles usaram uma plataforma de nanotecnologia de origami de DNA chamada DoriVac, que funciona tanto como vacina quanto como adjuvante.
Os investigadores desenvolveram vacinas DoriVac para atingir uma região peptídica (HR2) encontrada nas proteínas spike de vários vírus, incluindo SARS-CoV-2, VIH e Ébola. Em camundongos, a vacina SARS-CoV-2 HR2 provocou uma forte resposta imunológica, incluindo atividade dirigida por anticorpos (humoral) e por células T (celular).
A equipe também testou a vacina em um modelo humano pré-clínico usando a tecnologia microfluídica de órgãos humanos do Wyss Institute, que imita um linfonodo humano in vitro. Neste sistema, a vacina SARS-CoV-2 HR2 também induziu uma forte resposta imunitária específica do antigénio em células humanas.
Quando comparada diretamente com as vacinas de mRNA do SARS-CoV-2 administradas através de nanopartículas lipídicas, a vacina DoriVac, que contém a mesma variante da proteína spike, provocou uma ativação imunológica igualmente forte em modelos humanos. No entanto, a vacina de origami de DNA apresentou vantagens em termos de estabilidade e foi mais fácil de armazenar e fabricar. These findings were reported by .
“Com a plataforma DoriVac, desenvolvemos um chassi extremamente flexível com uma série de vantagens importantes, incluindo controle sem precedentes sobre a composição da vacina e a capacidade de programar o reconhecimento imunológico em células imunológicas alvo em nível molecular para obter melhores respostas”, disse o coautor e principal membro do corpo docente do Wyss Institute, William Shih, Ph.D., cujo grupo foi pioneiro no novo conceito de vacina. “Nosso estudo demonstra a versatilidade e o potencial do DoriVac ao observar atentamente as mudanças na imunidade necessárias para combater vírus infecciosos”. Shea também é professor da Harvard Medical School e da DFCI.
Em 2024, a equipe de Shi no Instituto Wyss e Dana-Farber apresentaram o DoriVac como uma plataforma de vacina baseada em nanotecnologia de DNA com amplo potencial de aplicação. Yang (Claire) Zeng, MD, PhD, que liderou o trabalho com colaboradores, mostrou que DoriVac pode fornecer com precisão moléculas adjuvantes imunoestimulantes às células em nível de nanoescala.
Estudos anteriores em ratos portadores de tumores demonstraram que estas vacinas provocaram uma resposta imunitária mais forte do que as versões sem a estrutura de origami de ADN. As vacinas DoriVac são feitas de minúsculas nanoestruturas quadradas de DNA que se automontam. Um lado exibe moléculas adjuvantes espaçadas em distâncias nanométricas cuidadosamente controladas, enquanto o lado oposto apresenta antígenos selecionados, como peptídeos ou proteínas de tumores ou patógenos.
“Enquanto desenvolvíamos a plataforma para aplicações contra o câncer, a pandemia de COVID-19 ainda estava em pleno andamento. Portanto, surgiu rapidamente a questão de saber se a atividade adjuvante superior da DoriVac também poderia ser usada em doenças infecciosas”, disse Zeng, primeiro e coautor do novo estudo e agora cofundador e CEO/CTO da DoriNano, que está traduzindo a tecnologia em aplicações clínicas.
Para explorar essa ideia, Zeng e a coautora Olivia Yang, Ph.D., ex-aluna de pós-graduação do grupo de Shi, colaboraram com a equipe de Donald Ingber no Wyss Institute. O grupo de Ingber se concentra na inovação antiviral usando abordagens baseadas em IA e multiômicas, juntamente com sistemas microfluídicos de órgãos humanos. Juntamente com o coautor Longlong Xi, Ph.D., ex-bolsista de pós-doutorado no laboratório de Ingber, os pesquisadores desenvolveram vacinas DoriVac contra SARS-CoV-2, HIV e Ebola. Estas vacinas contêm peptídeos HR2 que atuam como antígenos conservados nas proteínas do pico viral.
“Nossa análise das respostas imunológicas provocadas por essas primeiras vacinas DoriVac em camundongos levou a várias observações encorajadoras, incluindo uma ativação significativamente maior e mais ampla da imunidade humoral e celular em uma variedade de tipos de células imunológicas relevantes do que aquela que pode ser produzida por antígenos e adjuvantes não origami”, disse Zeng. “Descobrimos que o número de células B produtoras de anticorpos, células dendríticas apresentadoras de antígenos (DCs) ativadas, tipos de células de memória específicas de antígenos e células T citotóxicas, que são vitais para a proteção a longo prazo, aumentou, especialmente no caso do SARS-CoV-2 HR2”, explicou Zeng.
Um dos desafios no desenvolvimento de vacinas é que as respostas imunitárias em ratos muitas vezes não refletem totalmente o que acontece nos seres humanos. Esta lacuna fez com que muitos tratamentos promissores falhassem em ensaios clínicos. Para prever melhor os efeitos em humanos, a equipe testou as vacinas DoriVac usando um linfonodo humano em um chip (chip LN humano), que imita aspectos do sistema imunológico humano.
Este sistema, desenvolvido pelo coautor Ming Wen Koo e pelo coautor correspondente Giriji Goyal, PhD, diretor de Bioinspired Therapeutics do Wyss Institute, mostrou que a vacina DoriVac SARS-CoV-2-HR2 ativou DCs humanas e aumentou significativamente sua produção de citocinas inflamatórias em comparação com componentes não origami. Também aumentou as células T CD4+ e CD8+ com múltiplas funções protetoras, apoiando ainda mais o potencial da plataforma para uso humano.
“As capacidades preditivas dos chips LN humanos nos deram o campo de testes perfeito para as vacinas DoriVac, e os perfis e a atividade das células imunológicas específicas do antígeno induzidas muito provavelmente espelharam aqueles que ocorreriam em humanos que receberam as vacinas. Essa convergência de tecnologias nos permitiu melhorar drasticamente as chances de sucesso de uma nova classe de vacinas e criar um novo campo de testes para o desenvolvimento futuro de vacinas”, disse o autor correspondente Ingber, MD, Ph.D. que também é Juda Folkman Professor de Biologia Vascular na Harvard Medical School e no Boston Children’s Hospital e Hansjörg Wies Professor de Engenharia Biologicamente Inspirada na Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Science.
Os pesquisadores também avaliaram a vacina DoriVac, que representa a proteína completa de adesão do SARS-CoV-2. Liderada por Zeng e pelo coautor Tianchen Xiong, a equipe comparou-a diretamente com as vacinas de nanopartículas lipídicas de mRNA (LNP) da Moderna e da Pfizer/BioNTech, que codificam a mesma proteína spike.
Usando uma abordagem de reforço padrão em camundongos, ambos os tipos de vacinas induziram células T antivirais e células B produtoras de anticorpos semelhantes.
“Isso destacou o potencial da DoriVac como uma plataforma de vacina autoadjuvante habilitada para nanotecnologia de DNA. Mas as vacinas DoriVac têm uma série de outras vantagens: elas não têm os mesmos requisitos de cadeia de frio que as vacinas mRNA-LNP e podem, portanto, ser distribuídas com muito mais eficiência, especialmente em regiões com poucos recursos; e podem superar alguns dos enormes desafios, as complexidades da fabricação de vacinas que compõem a LNP, para citar dois dos principais”, disse Shih. Estudos recentes da DoriNano também mostraram que a DoriVac tem um perfil de segurança promissor.
Outros autores do estudo: Sylvie Bernier, Xava Dembele, Giorgia Isinelli, Tal Gilboa, Zoe Swank, Soo Hyun Seok, Anjali Rajwar, Amanda Jiang, Yunhao Zhai, Latonya Williams, Caleb Helman, Chris Wintersinger, Amanda Gravelin, Andina Vernet, Melinda Sanchez, Sarai Bardales, Georgia Tomaras, Ju Hee Ryu e Ick Chan Kwon. A pesquisa foi financiada pelo Director’s Fund e pelo programa Validation Project do Wyss Institute; Claudia Adams Barr Program at DFCI; Institutos Nacionais de Saúde (concessão U54 CA244726-01); CRDF do Fundo Global EUA-Japão (concessão R-202105-67765); Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia (Concede MSIT, RS-2024-00463774, RS-2023-00275456); Programa de Pesquisa Oftalmológica do Instituto Coreano de Ciência e Tecnologia (KIST); e a Fundação Bill & Melinda Gates (INV-002274).
