A metformina tem sido um tratamento de primeira linha para a diabetes tipo 2 há mais de 60 anos, mas os cientistas não compreenderam totalmente como funciona. Pesquisadores do Baylor College of Medicine, juntamente com colaboradores internacionais, identificaram um fator inesperado subjacente aos efeitos da droga: o cérebro. Ao identificar a via cerebral associada à capacidade da metformina de reduzir o açúcar no sangue, a equipe abriu caminho para uma terapia mais direcionada e eficaz para o diabetes. As descobertas foram publicadas na Science Advances.
“É amplamente aceito que a metformina reduz os níveis de glicose no sangue principalmente ao reduzir a produção de glicose no fígado. Outros estudos mostraram que ela atua através do intestino”, disse o autor correspondente, Dr. Makoto Fukuda, professor associado de nutrição pediátrica em Baylor. “Observamos o cérebro, pois ele é amplamente reconhecido como um regulador-chave do metabolismo da glicose em todo o corpo. Investigámos se e como o cérebro contribui para o efeito antidiabético da metformina.”
Proteína Rap1 e o hipotálamo
Os pesquisadores se concentraram em uma pequena proteína chamada Rap1, localizada em uma área do cérebro conhecida como hipotálamo ventromedial (VMH). Eles descobriram que a capacidade da metformina de reduzir o açúcar no sangue em doses clinicamente significativas depende da supressão da atividade Rap1 nesta região específica do cérebro.
Para testar esta ideia, o laboratório de Fukuda utilizou ratos geneticamente modificados que não possuíam Rap1 no VMH. Esses ratos foram colocados em uma dieta rica em gordura para modelar o diabetes tipo 2. O tratamento com doses baixas de metformina não melhorou o açúcar no sangue. Em contraste, outros tratamentos para diabetes, como insulina e agonistas de GLP-1, permaneceram eficazes.
Efeitos diretos da metformina no cérebro
Para confirmar ainda mais o papel do cérebro, os pesquisadores administraram quantidades muito pequenas de metformina diretamente no cérebro de ratos diabéticos. Mesmo em doses milhares de vezes menores do que as normalmente tomadas por via oral, o tratamento resultou numa redução acentuada dos níveis de açúcar no sangue.
“Também investigamos quais células do VMH estão envolvidas na mediação dos efeitos da metformina”, disse Fukuda. “Descobrimos que os neurônios SF1 são ativados quando a metformina é injetada no cérebro, sugerindo que eles estão diretamente envolvidos na ação da droga”.
Ativação neuronal e controle de açúcar no sangue
Usando amostras de tecido cerebral, a equipe mediu a atividade elétrica desses neurônios. A metformina aumentou a atividade na maioria deles, mas apenas na presença de Rap1. Em camundongos que não tinham Rap1 nesses neurônios, a droga não teve efeito, demonstrando que o Rap1 é necessário à metformina para ativar essas células cerebrais e regular os níveis de açúcar no sangue.
“Esta descoberta muda a forma como pensamos sobre a metformina”, disse Fukuda. “Afeta não apenas o fígado ou os intestinos, mas também o cérebro. Descobrimos que, embora o fígado e o intestino necessitem de altas concentrações da droga para responder, o cérebro responde a níveis muito mais baixos”.
Implicações para o controle do diabetes e a saúde do cérebro
Embora a maioria dos medicamentos para diabetes não atuem no cérebro, este estudo mostra que a metformina estava afetando as vias cerebrais o tempo todo. “Essas descobertas abrem caminho para o desenvolvimento de novos tratamentos para diabetes que visam diretamente essa via no cérebro”, disse Fukuda. “Além disso, a metformina é conhecida por outros benefícios à saúde, como retardar o envelhecimento do cérebro. Planejamos investigar se essa mesma sinalização cerebral Rap1 é responsável por outros efeitos bem documentados da droga no cérebro.”
Outros colaboradores para este trabalho incluem Xiao-Yun Lin, Weisheng Lu, Yanlin He, Yukiko Fu, Kentaro Kaneka, Peimen Huang, Ana B. De la Puente-Gomez, Chunmei Wang, Yunjie Yang, Feng Li e Yong Xu. Os autores são afiliados a uma ou mais das seguintes instituições: Baylor College of Medicine, Louisiana State University, Nagoya University – Japão e Meiji University – Japão.
Este trabalho foi financiado por doações de: Institutos Nacionais de Saúde (R01DK136627, R01DK121970, R01DK093587, R01DK101379, P30-DK079638, R01DK104901, R01DK126655), USDA/ARS (6250-51000-055), American Association Heart (14BGIA20460080, 15POST22500012) e American Diabetes Association (1-17-PDF-138). Apoio adicional foi fornecido pela Uehara Memorial Foundation, pela Takeda Science Foundation, pela Japan Foundation for Applied Enzymology e pelo NMR and Drug Metabolism Core do Baylor College of Medicine.
