Um tratamento direcionado a uma proteína relacionada ao envelhecimento restaurou a cartilagem perdida do joelho em ratos idosos e evitou o desenvolvimento de artrite após lesões articulares graves, de acordo com um estudo liderado pela Stanford Medicine.
Os pesquisadores também encontraram resultados encorajadores em tecidos humanos. Amostras coletadas durante cirurgias de substituição do joelho começaram a produzir nova cartilagem funcional quando expostas ao tratamento.
As descobertas levantam a possibilidade de que a cartilagem danificada causada pelo envelhecimento ou pela osteoartrite possa um dia ser reparada por injeção local ou medicação oral. Se for bem sucedida em humanos, esta abordagem poderá reduzir a necessidade de cirurgias de substituição do joelho e da anca.
Uma versão oral do tratamento já está sendo testada em ensaios clínicos para fraqueza muscular relacionada à idade.
Visando a causa raiz da osteoartrite
A osteoartrite é a forma mais comum de artrite e afeta cerca de um em cada cinco adultos nos Estados Unidos. A doença destrói gradualmente a cartilagem das articulações, causando dor, rigidez e inchaço. Estima-se que isso resulte em aproximadamente US$ 65 bilhões em custos diretos de saúde a cada ano.
Os tratamentos atuais concentram-se principalmente no alívio da dor e, em casos graves, na cirurgia de substituição articular. Nenhum medicamento aprovado pode retardar, interromper ou reverter o processo da doença subjacente.
O novo tratamento funciona bloqueando uma proteína chamada 15-PGDH, que os pesquisadores descrevem como “gerazima”. Esta classe de proteínas torna-se mais abundante com a idade e contribui para o declínio da função dos tecidos em todo o corpo.
A mesma equipa de investigação identificou pela primeira vez as gerozimas em 2023. Estudos anteriores demonstraram que o 15-PGDH desempenha um papel importante na perda muscular relacionada com a idade em ratos. Quando os pesquisadores bloqueiam a proteína, os animais mais velhos ganham massa muscular e resistência. Quando a proteína é aumentada artificialmente em camundongos jovens, seus músculos ficam mais fracos e menores.
Os cientistas também associaram o 15-PGDH à regeneração óssea, nervosa e de células sanguíneas.
Outro tipo de regeneração de tecidos
Em muitos tecidos, a regeneração ocorre porque as células-tronco se multiplicam e se tornam novas células especializadas. A cartilagem parece funcionar de maneira diferente.
Em vez de depender de células estaminais, as células produtoras de cartilagem chamadas condrócitos parecem ser capazes de mudar a sua actividade genética e regressar a um estado mais jovem.
“Esta é uma nova forma de regenerar tecido adulto e tem uma promessa clínica significativa para o tratamento da artrite causada pelo envelhecimento ou lesão”, disse Helen Blau, Ph.D., professora de microbiologia e imunologia. “Procuramos células-tronco, mas elas claramente não estão envolvidas. Isto é muito interessante.”
Blau, diretor do Laboratório Baxt de Biologia de Células-Tronco e professor da Fundação Donald E. e Delia B. Baxter, e Nidhi Bhutani, Ph.D., professor assistente de cirurgia ortopédica, são autores seniores do estudo, que foi publicado em Ciência. O instrutor de cirurgia ortopédica Mamta Singla, PhD, e o ex-bolsista de pós-doutorado Yu Hsin (Will) Wang, PhD, são os autores principais. Wang é atualmente professor associado do Sanford Burnham Institute em San Diego.
Excelente crescimento da cartilagem
“Milhões de pessoas sofrem de dores e inchaço nas articulações à medida que envelhecem”, disse Butani. “Esta é uma enorme necessidade médica não atendida. Até agora, não existiam medicamentos que tratassem diretamente a causa da perda de cartilagem. Mas este inibidor de gerazima induz uma regeneração dramática da cartilagem além daquela relatada em resposta a qualquer outro medicamento ou intervenção.”
O corpo humano contém três formas principais de cartilagem. A cartilagem elástica proporciona flexibilidade a estruturas como o ouvido externo. A fibrocartilagem é um tecido resistente e que absorve choques, encontrado em locais como os discos entre as vértebras. A cartilagem hialina é lisa e escorregadia, permitindo que articulações como joelhos, quadris, ombros e tornozelos se movam livremente.
A osteoartrite danifica principalmente a cartilagem hialina, também chamada de cartilagem articular.
Quando as articulações envelhecem ou sofrem traumas ou estresse excessivo devido à obesidade, os condrócitos começam a produzir moléculas inflamatórias e a quebrar o colágeno, o principal componente estrutural da cartilagem. À medida que o colágeno desaparece, a cartilagem fica mais fina e macia. A inflamação causa dor e inchaço associados à osteoartrite.
Ao contrário de muitos outros tecidos, a cartilagem articular raramente se regenera por si só. Embora os investigadores tenham identificado possíveis células estaminais produtoras de cartilagem no osso, células semelhantes não foram identificadas com sucesso na cartilagem articular.
Por que os pesquisadores se concentraram no 15-PGDH
Trabalhos anteriores do laboratório Blau mostraram que a prostaglandina E2 é crítica para o funcionamento das células-tronco musculares. A proteína 15-PGDH cliva a prostaglandina E2.
Quando os investigadores inibiram o 15-PGDH ou aumentaram os níveis de prostaglandina E2, os músculos, nervos, ossos, cólon, fígado e tecidos sanguíneos danificados regeneraram-se de forma mais eficiente em ratos jovens.
A equipe questionou se esse mesmo mecanismo poderia afetar o envelhecimento da cartilagem.
Quando compararam a cartilagem de ratos jovens e velhos, descobriram que os níveis de 15-PGDH praticamente duplicaram com a idade.
Para testar esta ideia, os investigadores trataram ratos idosos com uma droga de pequena molécula que bloqueia a actividade do 15-PGDH. Alguns animais receberam injeções no abdômen, expondo todo o corpo ao tratamento. Outros receberam injeções diretamente na articulação do joelho.
Ambas as abordagens produziram resultados impressionantes. A cartilagem, que se tornou mais fina e menos funcional com a idade, tornou-se mais espessa na superfície da articulação. Testes adicionais revelaram que o tecido regenerado era cartilagem hialina, o tipo necessário para o funcionamento saudável das articulações, em vez da fibrocartilagem menos eficiente.
“Até este ponto, a regeneração da cartilagem em ratos velhos nos pegou desprevenidos”, disse Butani. “O efeito foi notável.”
Prevenção da artrite após lesões do LCA
Os pesquisadores também analisaram se o tratamento poderia proteger as articulações após lesões.
Eles usaram um modelo de rato que imita rupturas do LCA, uma lesão esportiva comum observada em atividades como futebol, basquete e esqui que envolvem paradas repentinas, giros ou saltos.
Embora as lesões do LCA possam ser reparadas cirurgicamente, cerca de metade das pessoas afetadas desenvolve osteoartrite na articulação lesionada em cerca de 15 anos.
Os ratos que receberam o inibidor de gerozyme duas vezes por semana durante quatro semanas após a lesão tiveram uma probabilidade significativamente menor de desenvolver osteoartrite. Em contraste, os animais não tratados tinham cerca de duas vezes mais 15-PGDH que os ratos não feridos e desenvolveram osteoartrite em quatro semanas.
Os ratos tratados também caminharam com mais normalidade e colocaram mais peso no membro lesionado.
“Curiosamente, a prostaglandina E2 tem sido implicada na inflamação e na dor”, disse Blau. “Mas este estudo mostra que em níveis biológicos normais, um pequeno aumento na prostaglandina E2 pode promover a regeneração”.
Reprogramação de células de cartilagem envelhecidas
Um olhar mais atento às células da cartilagem revelou diferenças importantes entre articulações jovens e velhas.
Os condrócitos mais velhos tinham maior probabilidade de ativar genes associados à inflamação e à conversão indesejada de cartilagem em osso. Eles eram menos propensos a expressar genes associados à formação saudável de cartilagem.
O tratamento parece reverter muitas dessas alterações relacionadas à idade.
Um grupo de condrócitos que produziu 15-PGDH e expressou genes envolvidos na destruição da cartilagem diminuiu de 8% das células para 3% após o tratamento. Outro grupo relacionado à produção de fibrocartilagem diminuiu de 16% para 8%.
Enquanto isso, a população de células envolvidas na construção da cartilagem hialina e na manutenção da matriz extracelular aumentou de 22% para 42%.
No geral, os resultados sugerem que o tratamento muda a cartilagem para um estado mais jovem e saudável, sem a necessidade de células-tronco ou progenitoras.
A cartilagem humana também respondeu
A equipe então examinou a cartilagem removida de pessoas que haviam sido submetidas a uma cirurgia de substituição total do joelho devido à osteoartrite.
Após uma semana de tratamento com o inibidor 15-PGDH, os tecidos apresentaram menos células destruidoras de cartilagem e menor atividade de genes associados à destruição da cartilagem e à produção de fibrocartilagem. Os espécimes também começaram a gerar nova cartilagem articular.
“O mecanismo é bastante surpreendente e realmente mudou a forma como vemos como a regeneração dos tecidos pode acontecer”, disse Butani. “Claramente, um grande conjunto de células pré-existentes na cartilagem está a alterar os seus padrões de expressão genética. E ao direcionar estas células para regeneração, poderemos ser capazes de ter um maior impacto clínico global.”
Blau acrescentou: “Os ensaios clínicos de fase 1 de um inibidor de 15-PGDH na fraqueza muscular demonstraram que ele é seguro e ativo em voluntários saudáveis. Esperamos que um ensaio semelhante seja iniciado num futuro próximo para testar o seu efeito na regeneração da cartilagem. Estamos muito entusiasmados com este potencial avanço. Imagine restaurar a cartilagem existente e evitar a substituição das articulações”.
Pesquisadores do Sanford Burnham Prebis Institute for Medical Discovery também contribuíram para o estudo.
A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (doações R01AR070864, R01AR077530, R01AG069858 e R00NS120278), pela Fundação Baxter para Biologia de Células-Tronco, pela Fundação Li Ka Shing, pelo Instituto Cardiovascular de Stanford, pela Fundação de Pesquisa da Via Láctea, pelos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde, por uma bolsa piloto de pesquisa translacional e medicina aplicada de Stanford, uma GlaxoSmithKline Sir James Black Doctoral Fellowship e Stanford Dean’s Doctoral Fellowship.
Blau, Bhutani e vários coautores são inventores de pedidos de patente da Universidade de Stanford envolvendo inibição de 15-PGDH para reparo de cartilagem e rejuvenescimento de tecidos que foram licenciados para Epirium Bio. Blau é cofundador da Myoforte/Epirium e possui ações e opções de ações da empresa.
