Cientistas da Universidade do Novo México descobriram uma conexão inesperada entre o sistema imunológico e a saúde do cérebro. A sua investigação mostra que a OTULIN, uma enzima que regula a actividade imunitária, também desempenha um papel importante na produção de tau, uma proteína intimamente relacionada com a doença de Alzheimer, outras doenças neurodegenerativas, inflamação cerebral e envelhecimento.
As descobertas mostram que uma única proteína associada ao sistema imunológico pode influenciar vários processos envolvidos na deterioração do cérebro ao longo do tempo.
Derrubar OTULIN interrompe o tau tóxico
Em um estudo publicado na revista Psiquiatria genômicaa equipe de pesquisa descobriu que a desativação do OTULIN interrompeu completamente a produção de tau e removeu a tau existente dos neurônios. Eles conseguiram isso usando uma pequena molécula especialmente projetada ou eliminando o gene responsável pela produção da OTULIN.
Os experimentos foram realizados em dois tipos de células humanas. Um grupo era de um paciente que morreu de doença de Alzheimer esporádica de início tardio. O segundo é derivado de uma linha celular de neuroblastoma humano comumente usada que serve como modelo padrão em pesquisas em neurociência.
Novas possibilidades para o tratamento da doença de Alzheimer
A descoberta pode abrir novas oportunidades para o tratamento da doença de Alzheimer e outras condições neurodegenerativas, de acordo com Karthikeyan Thangavelu, Ph.D., cientista pesquisador sênior do laboratório de Kiran Bhaskar, Ph.D., professor do Departamento de Genética Molecular e Microbiologia da Faculdade de Medicina da UNM.
“A tau anormal é um dos principais contribuintes para o envelhecimento cerebral e para doenças neurodegenerativas”, disse Thangavelu. “Se você interromper a síntese de tau visando a OTULIN nos neurônios, poderá restaurar a saúde do cérebro e prevenir o envelhecimento cerebral.”
Da limpeza celular ao controle da Tau
O gene que codifica OTULIN (um acrônimo para “OTU deubiquitinase com especificidade de ligação linear”) fornece instruções para a produção de uma proteína envolvida no controle da inflamação e da autofagia. A autofagia é um processo que as células usam para remover proteínas danificadas e outros resíduos.
Os pesquisadores inicialmente estudaram OTULIN por seu papel na depuração celular quando descobriram seu efeito inesperado na produção de tau. Thangavelu descreveu a descoberta como “uma descoberta inovadora que ajudará a resolver o complexo quebra-cabeça de várias doenças neurológicas e do envelhecimento cerebral”.
Por que o tau é importante nas doenças neurodegenerativas
Em condições normais, a tau ajuda a estabilizar os microtúbulos que dão estrutura aos neurônios. Os problemas surgem quando a tau sofre fosforilação, uma modificação química que faz com que ela forme aglomerados emaranhados dentro dos neurônios. Esses emaranhados neurofibrilares são uma característica definidora da doença de Alzheimer e de mais de 20 outras doenças neurodegenerativas, conhecidas coletivamente como tauopatias.
Como os tratamentos para placas beta-amilóides têm demonstrado benefícios clínicos limitados, os investigadores estão cada vez mais a voltar a sua atenção para a tau. O laboratório de Bhaskar já desenvolveu (e planeja testar em pacientes) uma vacina projetada para prevenir o acúmulo de proteínas tau tóxicas.
Neurônios sobrevivem sem Tau
O estudo também revelou outro resultado inesperado. Quando a OTULIN foi desativada e a tau desapareceu, os neurônios não mostraram sinais de danos ou estresse.
“Os neurônios podem sobreviver sem tau”, disse Thangavelu. “Eles parecem saudáveis, mesmo sem o tau.”
Estudando OTULIN em vários tipos de células cerebrais
Thangavelu enfatizou que os neurônios são apenas um dos muitos tipos de células cerebrais. Outros incluem astrócitos, micróglia, oligodendrócitos e células endoteliais.
“Descobrimos a função da OTULIN nos neurônios”, disse ele. “Não sabemos como a OTULIN funciona em outros tipos de células cerebrais. Se a OTULIN estiver ausente na micróglia, pode causar autoinflamação. Estamos testando a OTULIN em diferentes tipos de células cerebrais para restringir a OTULIN como um alvo terapêutico para diferentes doenças das células cerebrais.”
Um possível regulador mestre do envelhecimento cerebral
Suprimir OTULIN fez mais do que remover o tau. Os pesquisadores descobriram que também interrompeu a sinalização do RNA mensageiro (mRNA) e alterou a atividade de muitos genes.
“Acreditamos que a OTULIN é um regulador mestre do envelhecimento cerebral porque esta proteína regula o metabolismo do RNA”, disse Thangavelu. “A nocaute do gene OTULIN altera muitas dezenas de genes, principalmente na via inflamatória.”
Para o estudo, a equipe usou edição de genes CRISPR (repetições palindrômicas curtas agrupadas regularmente espaçadas), indução de células-tronco pluripotentes, sequenciamento de RNA em grande escala e design computacional de drogas para criar uma pequena molécula que bloqueia a produção de OTULIN.
O que isto significa para pesquisas futuras sobre o envelhecimento cerebral
De acordo com Thangavelu, tanto o envelhecimento normal quanto as doenças neurodegenerativas envolvem um desequilíbrio entre a criação e a degradação de proteínas no cérebro.
“A OTULIN pode ser um regulador chave na criação de um desequilíbrio entre a síntese e a degradação de proteínas e pode causar o envelhecimento do cérebro”, disse ele.
Os pesquisadores dizem que essas descobertas abrem portas para muitas novas linhas de investigação.
“Estamos desenvolvendo um projeto para estudar o papel da OTULIN no envelhecimento cerebral. Esta é uma grande oportunidade para desenvolver muitos projetos para futuras pesquisas para reverter o envelhecimento cerebral e ter um cérebro saudável.”
