O colangiocarcinoma, um câncer raro, mas altamente agressivo, dos ductos biliares, é uma das batalhas mais desafiadoras na luta contra o câncer. Esta doença insidiosa muitas vezes não é diagnosticada até atingir um estágio avançado, dificultando o tratamento e levando a um mau prognóstico para muitos pacientes. À medida que o ambiente complexo que rodeia estes tumores é mais explorado, as forças ocultas que permitem que o colangiocarcinoma prospere e resista ao tratamento estão a ser descobertas. No centro desta descoberta está uma proteína que pode ser a chave para tratamentos novos e mais eficazes.
Pesquisadores do Albany College of Medicine liderados pelo professor Paul Higgins, Dr. Hwajeong Lee, juntamente com Craig Higgins e Stephen Higgins, analisaram os dados existentes para apresentar a contribuição atual do SPI. Colangiocarcinoma (CCA). O seu estudo, publicado na Cell, esclarece como o microambiente tumoral (TME) no CCA é moldado por fibroblastos associados ao cancro (CAF) e como isto impulsiona o crescimento do tumor e a resistência à terapia.
Os pesquisadores afirmam que a reação desmoblástica – um processo que envolve o acúmulo de uma matriz fibrótica densa ao redor do tumor – é um fator importante no mau prognóstico e na resistência à quimioterapia observada no colangiocarcinoma. Neste ambiente fibrótico, os CAFs desempenham um papel importante ao remodelar a matriz extracelular (MEC), promovendo a sobrevivência das células tumorais e promovendo um ambiente propício ao crescimento e disseminação do cancro.
SERPINE1, um gene que codifica o inibidor-1 do ativador do plasminogênio (PAI-1), foi identificado como um participante significativo nesse processo. O estudo revela que o PAI-1 está fortemente envolvido na remodelação da MEC e aumenta a natureza fibrótica do TME. O PAI-1 não apenas suporta a arquitetura física do ambiente tumoral, mas também contribui para a resistência à invasão de células cancerígenas, metástase e morte celular. “O papel multifuncional do PAI-1 na progressão do CCA torna-o um alvo terapêutico potencial, particularmente dada a sua contribuição para a agressividade e a natureza resistente aos medicamentos destes tumores”, explicou o professor Higgins numa discussão sobre os resultados.
A equipe investigou as complexas vias de sinalização que facilitam a interação entre CAFs e células tumorais. A via do TGF-β, particularmente através da sua interação com a SERPINE1, tem sido destacada como um dos principais impulsionadores da reação desmoblástica no CCA. Esta via não só melhora o ambiente fibrótico, mas também promove o stemness e a plasticidade das células cancerígenas, tornando-as mais adaptáveis e resistentes às terapias.
O estudo sugere que direcionar o PAI-1 ou vias relacionadas pode ser benéfico na tentativa de interromper essas interações deletérias. A depleção experimental de PAI-1 em células de colangiocarcinoma levou a uma redução significativa na motilidade celular, indicando que a inibição de PAI-1 pode retardar ou prevenir a progressão do câncer. “Nossas descobertas sugerem que o direcionamento do PAI-1 no microambiente tumoral pode fornecer uma nova abordagem terapêutica para o tratamento do colangiocarcinoma, particularmente nos casos em que o tumor é resistente às terapias convencionais”, disse o professor Higgins.
Esta investigação do Professor Higgins e dos seus colegas não só melhora a nossa compreensão dos mecanismos moleculares que impulsionam o colangiocarcinoma, mas também abre novos caminhos para a intervenção terapêutica. Ao visar componentes do TME que facilitam o crescimento e a resistência do tumor, o seu trabalho oferece o potencial para melhorar os resultados para pacientes com esta doença desafiadora.
Nota de diário
Zeke, R.-P., Higgins, CE, Aydin, HP, Samarakon, R., Subasi, NB, Higgins, SB, Lee, H., & Higgins, PJ (2024). “Serbin1: papel na progressão do colangiocarcinoma e um alvo terapêutico no microambiente desmoblástico.” Células, 13, 796. DOI: https://doi.org/10.3390/cells13100796
Sobre os professores
Paulo J. Higgins Recebeu Ph.D. formou-se em biologia molecular pela Universidade de Nova York em 1976. Ele ingressou no corpo docente do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center e da Cornell University School of Medicine em 1977, onde foi membro dos programas de Biologia Celular/Genética e Biologia Molecular/Virologia. Higgins é atualmente professor e presidente do Departamento de Biologia Regenerativa e de Células Cancerígenas do Albany College of Medicine em Albany, Nova York. Ele foi o vice-presidente fundador do Albany Research Institute (ARI) e atualmente atua no Conselho de Administração do ARI. Ele presidiu vários painéis de revisão do Instituto Nacional de Saúde e do Departamento de Defesa, é membro de vários painéis de revisão federais e internacionais e recebeu vários prêmios de prestígio, incluindo o Prêmio Moyer e o Prêmio Distinguido em Medicina Molecular de 2008. Dr. Higgins é membro de vários conselhos editoriais de revistas, editou livros sobre biologia do câncer e publicou mais de 300 artigos científicos revisados por pares.
Ralf Peter Zeke Recebeu Ph.D. em Fisiologia em 1991 pelo Instituto Max-Planck de Fisiologia Molecular, Dortmund, Alemanha. Na Universidade da Califórnia – San Diego e no Scripps Research Institute, La Jolla, Califórnia, Dr. Marilyn Farquhar e David Loscuttoff respectivamente. Durante este período, o Dr. Zeke desenvolveu um forte interesse nas funções multicamadas do inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1, inibidor da serina proteinase, PAI-1, especificamente na estimulação do crescimento de tumores malignos humanos, regulando a paisagem proteolítica no microambiente tumoral. Naquela época, vários grupos de pesquisa destacaram a observação clínica inesperada de que a alta expressão de PAI-1 era apresentada de forma um tanto paradoxal como um forte marcador de mau prognóstico e curta sobrevida global no câncer de mama. Através da sua própria investigação, ele descreveu um novo mecanismo que apoia este conceito, no qual o PAI-1 regula a adesão das células tumorais às estruturas da matriz extracelular e a motilidade celular global através da modulação da actividade das integrinas, uma classe de moléculas de adesão celular. Em 2004, o Dr. Zeke ingressou no corpo docente do Departamento de Biologia Regenerativa e Celular do Câncer do Albany College of Medicine em Albany, Nova York, onde iniciou e expandiu seus estudos da atividade do PAI-1 em modelos de câncer de próstata e ovário. Atualmente, ele forma uma equipe de pesquisa interdisciplinar integrada com seu colega Paul Higgins e membros do Departamento de Patologia de Medicina Laboratorial da AMC para projetar novas abordagens terapêuticas direcionadas à atividade do PAI-1 em malignidades humanas e ambientes de tecidos patológicos. Dr. Zeke publicou sua pesquisa em revistas científicas revisadas por pares e apresentou-as em diversas conferências científicas nacionais e internacionais.
Hasan Basri Aideen Formou-se na Faculdade de Medicina Serrapasa da Universidade de Istambul em 2017, onde desenvolveu um forte interesse em patologia. Depois de trabalhar brevemente na Turquia, o Dr. Aydin mudou-se para os EUA e iniciou o treinamento de residência em patologia no Albany Medical Center em 2021, com foco em patologia gastrointestinal, hepática e pancreática. Esse foco levou à sua aceitação em uma bolsa de patologia gastrointestinal na Northwell Health. Os interesses de pesquisa do Dr. Aydin o levaram a contribuir para inúmeras publicações com foco em tumores do sistema digestivo e condições benignas e malignas do fígado e do pâncreas. Aydin da Sociedade Patológica de Nova York (NYPS), Rodger C. Haggitt é membro da Sociedade de Patologia Gastrointestinal (GIPS), da Sociedade de Hepatopatologia Hans Popper e da Sociedade de Patologia Pancreática. Ele participou como apresentador em conferências nacionais de patologia, incluindo as reuniões anuais da USCAP, ASCP e CAP. O manuscrito recente do Dr. Aydin intitulado “Um carcinoma metastático produtor de AFP de origem gástrica disfarçado de carcinoma hepatocelular na biópsia hepática” foi publicado como o Caso GPS do Mês de julho de 2024.
Hwajeong Lee é professor de patologia e medicina laboratorial e vice-presidente de assuntos acadêmicos no departamento de patologia de medicina laboratorial do Albany Medical College em Albany, Nova York. Ele completou sua educação médica na Yonsei University College of Medicine em Seul, Coreia do Sul, e completou seu treinamento de residência em Anatomia Integrativa e Patologia Clínica no Henry Ford Hospital em Detroit, seguido por Oncology Surgical Pathology Fellowship e Subspecialty Pathology Fellowship (Gastrointestinal, Liver, and Pancreatic Pathology Center, Cleveland Clinic, New York e Cleveland Clinic, respectivamente. Gastrointestinal, Fígado e Pancreático Seus interesses de pesquisa se concentram na identificação morfológica e biomarcadores imunohistoquímicos que podem auxiliar no diagnóstico, prognóstico e tratamento de diversas condições neoplásicas e não neoplásicas da via.
Nasred Bekir Subasi Ano de Pós-Graduação (PGY)-1 Residente de Patologia no Albany Medical Center em Albany, Nova York. Depois de se formar na Escola de Medicina da Universidade de Gaziantep, na Turquia, em 2018, o Dr. Subasi teve várias experiências clínicas e de pesquisa em patologia antes de ocupar seu cargo atual. Ele está interessado em possíveis futuros projetos de pesquisa translacional e colaborativa.
