Uma análise genética em larga escala de mais de 900 mil pessoas descobriu que certos trechos de DNA tornam-se cada vez mais instáveis ao longo do tempo. Essas regiões são compostas por sequências muito curtas que se repetem continuamente, e pesquisas mostram que tendem a aumentar com a idade. Os investigadores também descobriram que diferenças genéticas herdadas comuns podem afectar grandemente a taxa desta expansão, acelerando-a ou abrandando-a por um factor de quatro. Em alguns casos, as repetições expandidas de ADN têm sido associadas a doenças graves, incluindo insuficiência renal e doença hepática.
As repetições expandidas de DNA são responsáveis por mais de 60 doenças hereditárias. Essas condições se desenvolvem quando sequências genéticas repetitivas se tornam mais longas que o normal e interferem na função celular saudável. Exemplos incluem doença de Huntington, distrofia miotônica e algumas formas de ELA.
Embora a maioria das pessoas carregue repetições de ADN que se expandem lentamente ao longo da vida, os cientistas não estudaram anteriormente o quão generalizada é esta instabilidade e quais os genes que a controlam, utilizando grandes conjuntos de dados de biobancos. Este estudo mostra que a reexpansão é muito mais comum do que se pensava anteriormente. Também identifica dezenas de genes envolvidos na regulação do processo, criando novas oportunidades para desenvolver tratamentos que possam retardar a progressão da doença.
Enquanto os pesquisadores estudavam quase um milhão de genomas
A equipe de pesquisa, que incluiu cientistas da Universidade da Califórnia, Los Angeles, do Broad Institute e da Harvard Medical School, analisou dados de sequenciamento do genoma completo de 490.416 participantes do Biobank do Reino Unido e 414.830 participantes do Programa de Pesquisa All of Us. Para realizar a análise, eles desenvolveram novas abordagens computacionais capazes de medir o comprimento e a instabilidade das repetições do DNA usando dados de sequenciamento padrão.
Usando essas ferramentas, a equipe examinou 356.131 locais de repetição variáveis no genoma humano. Eles acompanharam como o comprimento das repetições nas células sanguíneas mudava com a idade e identificaram variantes genéticas herdadas que afetaram a taxa de expansão. Os pesquisadores também procuraram ligações entre a expansão repetida e milhares de resultados de doenças para descobrir ligações até então desconhecidas com doenças humanas.
Descobertas básicas sobre a instabilidade das repetições de DNA
O estudo descobriu que o número total de repetições de DNA nas células sanguíneas aumenta constantemente à medida que as pessoas envelhecem. Os investigadores identificaram 29 regiões do genoma onde variantes genéticas herdadas alteraram a taxa de expansão repetida, com diferenças de até quatro vezes entre indivíduos com pontuações de risco genético mais altas e mais baixas.
Um resultado surpreendente foi que os mesmos genes de reparação do ADN não se comportavam da mesma maneira. Variantes genéticas que ajudaram a estabilizar algumas repetições tornaram outras repetições mais instáveis. Os pesquisadores também identificaram um distúrbio de expansão repetida recentemente reconhecido, envolvendo o gene GLS. Uma expansão deste gene, que ocorre em cerca de 0,03% das pessoas, tem sido associada a um risco 14 vezes maior de doença renal grave e a um risco 3 vezes maior de doença hepática.
O que os resultados significam para pesquisas futuras
Os resultados sugerem que a medição da expansão da repetição do ADN no sangue pode servir como um biomarcador útil para avaliar futuros tratamentos concebidos para retardar o crescimento da repetição em doenças como a doença de Huntington. As ferramentas computacionais desenvolvidas para este estudo podem agora ser aplicadas a outros grandes conjuntos de dados de biobancos para identificar repetições adicionais de DNA instáveis e riscos de doenças associados.
Os pesquisadores observam que serão necessários estudos mecanísticos adicionais para entender por que os mesmos modificadores genéticos podem ter efeitos opostos em repetições diferentes. Esses esforços se concentrarão em como os processos de reparo do DNA diferem entre os tipos de células e o contexto genético. A descoberta de doenças renais e hepáticas associadas às expansões repetidas do GLS também sugere que distúrbios adicionais de expansão repetida, anteriormente não reconhecidos, podem estar ocultos nos dados genéticos existentes.
Uma visão especializada dos resultados
“Descobrimos que a maioria dos genomas humanos contém elementos repetitivos que se expandem à medida que envelhecemos”, disse Margot L.A. Hujoel, PhD, autora principal do estudo e professora associada de genética humana e medicina computacional na Escola de Medicina David Geffen da UCLA. “O forte controlo genético desta expansão, com repetições a expandirem-se quatro vezes mais rapidamente em alguns indivíduos do que noutros, aponta para oportunidades de intervenção terapêutica. Estes modificadores genéticos naturais estão a dizer-nos quais as vias moleculares que podem ser direcionadas para abrandar a reexpansão da doença.”
Margaux LA Hujoel (UCLA e Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Robert E. Handsaker (Brigham Institute e Harvard Medical School), David Tang (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Nolan Komitaki (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Ronen E. Mukamel (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Simone Rubinacci (Brigham e Women’s Hospital/Harvard Medical School e Instituto Finlandês de Medicina Molecular), Pier Francesco Palomara (Universidade de Oxford), Stephen A. McCarroll (Brigham and Harvard Medical School), Po-Ru Lo (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School e Brad Institute)
O MLAH foi apoiado pela concessão F32 HL160061 do NIH dos EUA; REH e SAM pelo US NIH concedem R01 HG006855; DT, bolsa de treinamento do NIH dos EUA T32 HG002295; NK, bolsa de treinamento do NIH dos EUA T32 HG002295 e bolsa F31 DE034283; concessão do NIH dos EUA REM K25 HL150334; SR do Pós-doutorado da Swiss National Science Foundation. Bolsas de mobilidade; PFP da ERC Subvenção inicial no. 850869; e P.-RL pelo US NIH concede R56 HG012698, R01 HG013110 e UM1 DA058230 e um prêmio de carreira do Burroughs Wellcome Fund. O programa de pesquisa All of Us é apoiado pelo NIH. Os autores declaram não haver interesses conflitantes.
