A imunoterapia contra o câncer mudou drasticamente a forma como muitos tipos de câncer são tratados, mas o câncer de pâncreas tem sido particularmente resistente a esses avanços. Uma barreira importante é o ambiente que se desenvolve em torno dos tumores pancreáticos. Esses tumores geralmente criam um microambiente tumoral “frio” que impede as células imunológicas de montar um ataque eficaz.
Pesquisadores da Universidade de Chicago desenvolveram agora uma nova abordagem que pode ajudar a superar esse problema. Em um estudo que Avanço da ciênciaA equipe usou BifidoSumIL-2, uma cepa projetada Bifidobacterium longumUma bactéria probiótica encontrada naturalmente no intestino que fornece um tratamento estimulante do sistema imunológico diretamente aos tumores.
Em modelos animais, o tratamento retardou o crescimento de tumores pancreáticos ao ativar seletivamente as células T que combatem o câncer. Quando os investigadores combinaram-no com quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia, os efeitos foram ainda mais fortes. As descobertas sugerem que o BifidoSumIL-2 pode, em última análise, fornecer uma nova maneira de melhorar a resposta dos tumores pancreáticos ao tratamento.
Usando bactérias para fornecer tratamento contra o câncer
“Uma enorme necessidade médica não atendida tem sido o câncer de pâncreas, e essa seria a nossa montanha a escalar”, disse Ralph Weichselbaum, MD, professor de serviço distinto Daniel K. Ludwig e presidente de radiação e oncologia celular da Universidade de Chicago.
O BifidoSumIL-2 foi projetado para liberar uma versão modificada da interleucina-2 (IL-2) assim que atingir o tumor. A IL-2 é uma poderosa molécula de sinalização imunológica que ativa as células T envolvidas no ataque ao câncer. A terapia convencional com IL-2, no entanto, pode causar efeitos colaterais graves e também estimular células imunológicas que, na verdade, enfraquecem a resposta antitumoral.
Os investigadores procuraram evitar estes problemas utilizando SumIL-2, uma forma modificada de IL-2 que foi projetada para ativar com mais precisão as células T que combatem o cancro, ao mesmo tempo que reduz a estimulação das células T reguladoras. Então eles colocaram SumIL-2 dentro dele Bifidobacterium longum Para que a terapia molecular possa ser concentrada nos tumores e não em todo o corpo.
O desenvolvimento deste método de tratamento exigiu a colaboração de cientistas de diversas disciplinas, incluindo especialistas em microbiologia, biologia sintética, oncologia e imunologia.
“Este foi um esforço muito interdisciplinar”, disse Mark Mimi, PhD, professor assistente de microbiologia na Universidade de Chicago. Tivemos que reunir pessoas que entendem de bactérias, pessoas que entendem de tumores e pessoas que entendem de sistema imunológico para tornar isso possível.
Por que o Bifidobacterium pode atingir tumores?
Bifidobactéria Ofereceu aos pesquisadores uma vantagem incomum como sistema de entrega. Essa bactéria cresce em ambientes anaeróbicos, ou seja, locais com pouquíssimo oxigênio. Níveis baixos de oxigênio são comuns em muitos tumores sólidos, incluindo tumores pancreáticos, enquanto os tecidos saudáveis geralmente contêm mais oxigênio e, portanto, são menos adequados para bactérias.
“Bifidobactéria “É um anaeróbio obrigatório, por isso não cresce na presença de oxigênio”, disse Mimi. Quando as bactérias são injetadas sistemicamente, elas são eliminadas dos tecidos saudáveis com bastante oxigênio. No entanto, em áreas hipóxicas de tumores, eles podem ser ativados.
Essa preferência permite que bactérias modificadas atuem como fábricas microscópicas de medicamentos dentro dos tumores. Uma vez lá, eles produzem SumIL-2 onde o tratamento é necessário e não em todo o corpo. Os pesquisadores também notaram que Bifidobactéria Mostrou um perfil de segurança favorável em modelos clínicos e é agora reconhecido como um organismo probiótico. É comumente encontrado no iogurte e é geralmente reconhecido como um probiótico seguro e inofensivo.
Projetar o organismo não foi simples.
“Bifidobactéria Não é a criatura mais fácil de se trabalhar, disse Mimi. É anaeróbico, cresce lentamente e as ferramentas genéticas para manipulá-lo são muito mais limitadas em comparação com as bactérias modelo. E. coli. Muito do trabalho consistia apenas em como projetá-lo de maneira confiável.”
Resultados mais fortes com tratamentos combinados
Experimentos em modelos animais mostraram que o BifidoSumIL-2 se acumula preferencialmente dentro dos tumores, estimula a atividade imunológica e retarda o crescimento do câncer de pâncreas. Também alterou o microambiente tumoral de uma forma potencialmente benéfica, aumentando a atividade das células T CD8+ que combatem o cancro.
Os resultados melhoraram ainda mais quando o BifidoSumIL-2 foi combinado com tratamentos contra o câncer estabelecidos. A combinação da terapia bacteriana com quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia anti-PD-L1 resultou em melhor controle do tumor e maior sobrevida do que as terapias individuais isoladas.
“Este potencial combinado é uma das descobertas mais importantes deste estudo”, disse Weichselbaum. “BifidoSumIL-2 não funciona apenas sozinho, mas também com radioterapia, quimioterapia e imunoterapia”.
Apesar dos resultados encorajadores, o BifidoSumIL-2 não foi testado em humanos. Pesquisas futuras precisarão investigar sua segurança a longo prazo, a possibilidade de efeitos extratumorais desejados, quanto tempo dura a resposta imunológica e se a bactéria pode eventualmente ser administrada por via oral em vez de por injeção. Os investigadores também querem investigar se esta estratégia pode ser combinada com tratamentos mais recentes para o cancro do pâncreas, incluindo inibidores do KRAS.
A abordagem emergente das “formas como drogas”.
A investigação contribui para o crescente interesse numa estratégia conhecida como “bugs como drogas”. Ao projetar bactérias probióticas para procurar tumores e produzir terapias diretamente dentro deles, os cientistas poderão concentrar terapias imunológicas potentes onde são mais benéficas, ao mesmo tempo que reduzem os efeitos indesejados em outras partes do corpo.
Estudar, “Probióticos de bifidobactérias projetados para tratamento de câncer de pâncreas direcionado a tumores”foi apoiado por fundos da Fundação Ludwig e dos Institutos Nacionais de Saúde.
Outros autores incluem Jaehyun Lee, Kaiting Yang, Christina Nowicki, Wei Liu, Emile Naccasha e Hua Liang da Universidade de Chicago. Zhichen Sun, da Texas Southwestern University, Dallas; e Yang Xinfu da Universidade Tsinghua, Pequim, China.
A UChicago Medicine e o Departamento de Ciências da Vida continuam na vanguarda do tratamento e da pesquisa do câncer. Em abril de 2027, a UChicago Medicine abrirá o Pavilhão do Câncer da Fundação AbbVie, o primeiro pavilhão independente do câncer de Chicago, para fornecer diagnósticos avançados, tratamentos inovadores, descobertas translacionais e suporte abrangente aos pacientes e à comunidade.
