Uma característica comum da esquizofrenia é a dificuldade de usar novas informações para dar sentido ao mundo. Este problema pode dificultar a tomada de decisões e, com o tempo, pode contribuir para uma desconexão da realidade.
Pesquisadores do Instituto de Tecnologia de Massachusetts descobriram uma mutação genética que pode desempenhar um papel fundamental neste problema. Em experimentos com ratos, eles descobriram que a mutação perturba o circuito cerebral responsável pela atualização das crenças quando novas informações são recebidas.
A mutação ocorre em um gene chamado grin2a, que já foi identificado em grandes estudos genéticos da esquizofrenia. As novas descobertas sugerem que direcionar esse circuito cerebral pode ajudar a melhorar os sintomas cognitivos associados ao distúrbio.
“Se esse circuito não funcionar bem, não será possível integrar informações rapidamente”, diz Guoping Feng, professor de ciências cerebrais e cognitivas James W. e Patricia T. Poitras no MIT, membro do Broad Institute em Harvard e MIT, e diretor associado do McGovern Brain Institute no MIT. “Estamos bastante confiantes de que este circuito é um dos mecanismos que contribuem para as deficiências cognitivas que constituem uma parte importante da patologia da esquizofrenia”.
Feng e Michael Halasa, professor assistente de psiquiatria e neurociência na Universidade Tufts, são autores seniores do estudo, publicado em Neurociência da natureza. Tinting Zhou, pesquisador do Instituto McGovern, e Yi-Yun Ho, ex-bolsista de pós-doutorado do MIT, são os autores principais.
Pistas genéticas e o risco de esquizofrenia
A esquizofrenia tem um forte componente genético. Na população em geral, cerca de 1% das pessoas desenvolvem a doença. Este risco aumenta para 10% se um dos pais ou irmão for afetado e para 50% para gêmeos idênticos.
Cientistas do Centro Stanley de Pesquisa Psiquiátrica do Broad Institute identificaram mais de 100 variantes genéticas associadas à esquizofrenia em estudos de associação genômica ampla. No entanto, muitas destas variantes estão em regiões não codificantes do DNA, tornando-as difíceis de interpretar.
Para resolver esse problema, os pesquisadores usaram o sequenciamento completo do exoma, uma técnica que se concentra nas regiões codificadoras de proteínas do genoma. Essa abordagem permitiu identificar mutações diretamente nos genes.
Depois de analisar cerca de 25 mil sequências de pessoas com esquizofrenia e 100 mil de indivíduos de controlo, a equipa identificou 10 genes em que as mutações aumentam significativamente o risco de desenvolver a doença.
Como uma mutação genética muda o cérebro
No novo estudo, os pesquisadores criaram camundongos com mutações em um desses genes, o grin2a. Esse gene faz parte do receptor NMDA, que é ativado pelo neurotransmissor glutamato e normalmente encontrado nos neurônios.
Zhou então examinou se esses ratos exibiam comportamentos semelhantes aos observados na esquizofrenia. Embora sintomas como alucinações e delírios (perda de contato com a realidade) não possam ser modelados diretamente em ratos, os cientistas podem estudar problemas relacionados, como a dificuldade de interpretar novas informações sensoriais.
Durante anos, os pesquisadores sugeriram que a psicose pode resultar de uma capacidade reduzida de atualizar crenças quando novas informações se tornam disponíveis.
“Nosso cérebro pode formar uma crença anterior sobre a realidade, e quando a informação sensorial chega ao cérebro, o cérebro neurotípico pode usar essa nova informação para atualizar a crença anterior. Isto nos permite criar uma nova crença que está próxima da realidade”, diz Zhou. “O que acontece nos pacientes esquizofrênicos é que eles colocam muito peso nas crenças anteriores. Eles não usam tantos dados atuais para atualizar o que acreditavam anteriormente, então a nova crença está desconectada da realidade.”
O experimento mostra uma tomada de decisão mais lenta
Para testar essa ideia, Zhou desenvolveu uma tarefa em que os ratos tinham que escolher entre duas alavancas para receber uma recompensa. Uma alavanca era de baixa recompensa – os ratos precisavam de seis pressões para obter uma gota de leite. Outro ofereceu uma recompensa maior, entregando três drops por clique.
No início, todos os ratos preferiram a opção de alta recompensa. Contudo, ao longo do tempo, o esforço necessário para esta opção aumentou gradualmente, enquanto a alavanca de baixa recompensa permaneceu inalterada.
Camundongos saudáveis ajustaram seu comportamento conforme as condições mudavam. Quando o esforço necessário para a opção de alta recompensa tornou-se comparável ao da opção de baixa recompensa, eles eventualmente mudaram e ficaram com a escolha mais fácil.
Os ratos com a mutação grin2a se comportaram de maneira diferente. Eles continuaram a alternar entre as opções por mais tempo e adiaram a escolha de uma escolha mais eficaz.
“Descobrimos que os animais neurotípicos tomam decisões adaptativas neste ambiente em mudança”, diz Zhou. “Eles podem mudar do lado de alta recompensa para o lado de baixa recompensa aproximadamente no mesmo ponto de valor, enquanto que para animais com a mutação, a mudança ocorre muito mais tarde. A sua tomada de decisão adaptativa é muito mais lenta em comparação com os animais do tipo selvagem.”
Um circuito cerebral chave foi descoberto
Usando imagens de ultrassom funcional e registros elétricos, os pesquisadores identificaram o tálamo mediodorsal como a região do cérebro mais afetada pela mutação. Esta área se conecta com o córtex pré-frontal para formar um circuito tálamo-cortical que apoia a tomada de decisões e o controle executivo.
Os neurônios do tálamo mediodorsal pareciam rastrear mudanças no valor de diferentes escolhas. Os pesquisadores também observaram padrões distintos de atividade neural dependendo se os ratos estavam explorando opções ou tomando uma decisão.
Eliminando sintomas ativando o circuito
A equipe também demonstrou que poderia reverter os efeitos comportamentais da mutação. Usando a optogenética, eles projetaram neurônios no tálamo mediodorsal para responder à luz. Quando esses neurônios foram ativados, os ratos começaram a se comportar mais como ratos sem a mutação.
Embora apenas uma pequena proporção de pacientes com esquizofrenia possuam mutações no grin2a, os pesquisadores acreditam que a disfunção neste circuito pode representar um mecanismo comum subjacente ao comprometimento cognitivo em alguns pacientes.
Visar este caminho pode abrir novas oportunidades de tratamento. A equipa está agora a trabalhar para identificar componentes específicos da cadeia que os medicamentos podem atingir.
Financiamento e direções futuras
A pesquisa foi financiada pelo Instituto Nacional de Saúde Mental, pelo Centro Poitras de Pesquisa Psiquiátrica do MIT, pelo Yang Tan Collective do MIT, pelo Centro K. Lisa Yang e Hock E. Tan de Terapêutica Molecular do MIT, pela Stelling Family Research Foundation do Massachusetts Institute of Technology, pelo Stanley Center for Psychiatric Research e pela Brain and Behavior Research Foundation.
