Uma forma rara e agressiva de câncer de fígado resiste há muito tempo à imunoterapia, um tratamento que ajuda o próprio sistema imunológico do corpo a atacar as células cancerígenas. Agora, os investigadores identificaram uma forma potencial de superar esta resistência com um medicamento aprovado pela FDA já disponível para outra doença.
As descobertas sugerem uma possível nova estratégia de tratamento para o carcinoma fibrolamelar, um câncer de fígado raro que afeta principalmente crianças e adultos jovens.
O carcinoma fibrolamelar é responsável por cerca de 2% de todos os cânceres de fígado. Atualmente não há cura e a doença muitas vezes só é descoberta depois de se espalhar para outras partes do corpo, deixando muitos pacientes com opções de tratamento limitadas e poucas perspectivas de sobrevivência.
Como o carcinoma fibrolamelar escapa do sistema imunológico
Um estudo publicado na revista Gastroenterologiaesclarece por que a imunoterapia tem lutado contra esse câncer.
Os investigadores descobriram que os tumores fibrolamelares alteram o seu ambiente de uma forma que impede que as células T imunitárias alcancem o cancro. Em vez de entrar no tumor e atacar as células cancerígenas, as células T ficam presas em outro lugar. Este processo, conhecido como encerramento das células T, impede eficazmente o sistema imunitário de desempenhar o seu papel normal no combate ao cancro.
A equipe também descobriu que o AMD3100, um medicamento já aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA para tratar outra doença, poderia atrapalhar esse processo. Ao impedir que os tumores sequestrem as células T, o medicamento permite que estas células imunitárias alcancem e ataquem o cancro.
“Nossos resultados estão entre os primeiros sinais de por que um tipo de imunoterapia chamada inibição do ponto de controle imunológico não funcionou nesses pacientes, e mesmo que esse medicamento específico não seja o fim, ele nos ensina que esse fenômeno de exclusão de células T é importante no combate ao carcinoma fibrolamelar”, disse Praveen Sethupathi ’03, professor de genômica fisiológica e presidente do departamento. de Ciências Médicas e Biológicas, Faculdade de Medicina Veterinária.
Sethupathi foi co-autor sênior do estudo junto com o Dr. Venu Pillarisetti, oncologista cirúrgico da Universidade de Washington.
Tecnologias avançadas detectam o ambiente do tumor
Para entender melhor o que está acontecendo dentro desses tumores, os pesquisadores usaram uma técnica poderosa conhecida como transcriptômica de núcleo único.
Esta tecnologia permitiu à equipe isolar o núcleo de células individuais no tecido tumoral e determinar quais genes estavam ativos em cada célula. Esta abordagem proporcionou uma visão sem precedentes do microambiente tumoral e das interações que ocorrem dentro dele.
“Só quando fomos capazes de usar esta tecnologia é que a imagem do microambiente tumoral começou a ficar mais clara para nós”, disse Andreas Stephanou, um dos autores do estudo e aluno de pós-graduação da Cornell orientado por Sethupathi e Yvijn de Vlaminck, professor assistente na Escola Meinig de Engenharia Biomédica da Duffield College of Engineering.
Por que a imunoterapia às vezes falha
Os inibidores do ponto de controle imunológico atuam ativando as células T do próprio corpo e incentivando-as a se moverem para os tumores, onde podem destruir as células cancerígenas.
Esses tratamentos mostraram benefícios significativos em vários tipos de câncer, incluindo câncer de fígado, pulmão, rim e bexiga, bem como melanoma. No entanto, muitos outros cancros, incluindo cancros do pâncreas, da próstata e do cérebro, muitas vezes não respondem bem a estes tratamentos.
Os investigadores dizem que as características do microambiente tumoral, incluindo a exclusão de células T, podem ajudar a explicar porque é que alguns cancros permanecem resistentes aos inibidores dos pontos de controlo imunitário.
O papel das bandas fibrosas nos tumores
O carcinoma fibrolamelar recebe esse nome devido às grossas faixas fibrosas que percorrem os tumores.
“Apesar de todos os avanços recentes no estudo deste câncer, ainda não determinamos como essas faixas fibrosas contribuem, se é que contribuem, para a progressão do tumor”, disse Stefano.
Os pesquisadores descobriram que essas bandas são produzidas por células estreladas, que são células normais do fígado que se transformam em câncer. Após a alteração, as células estreladas secretam proteínas fibrosas que formam faixas características dentro do tumor.
Usando tecnologia unicelular, a equipe descobriu que essas células estreladas alteradas também enviam sinais para células T próximas. Esses sinais guiam as células imunológicas para longe das células cancerígenas até as faixas fibrosas, onde as células T ficam presas.
AMD3100 restaura o acesso às células imunológicas
“Então perguntamos: e se bloquearmos essa sinalização nas células T com um composto?” Sethupathi disse.
Para testar essa ideia, pesquisadores do laboratório Pilarisetti da Universidade de Washington usaram seções de tecido tumoral de pacientes e as trataram com AMD3100.
Os resultados mostraram que a droga direcionou com sucesso as células T de volta ao centro dos tumores. Quando o AMD3100 foi combinado com a inibição do ponto de controle imunológico, a ativação das células T aumentou ainda mais, levando a um aumento significativo na morte das células tumorais.
Os investigadores procuram agora especialistas em cancro do fígado interessados em iniciar um ensaio clínico para avaliar a abordagem ao tratamento dos pacientes.
“Uma característica convincente deste trabalho é que o AMD3100 já foi aprovado pela FDA, o que poderia reduzir os riscos e potencialmente acelerar o cronograma para ensaios clínicos no carcinoma fibrolamelar”, disse Sethupathi.
Os primeiros autores do estudo foram Jason Carter e Lindsay Dickerson, ambos do laboratório Pilarisetti da Universidade de Washington. Bo Shui, cientista sênior do laboratório de Sethupathy, também foi coautor.
O estudo foi apoiado por financiamento da Fundação do Câncer Fibrolamelar.
