Como o DNA armazena a vasta quantidade de informações necessárias para construir o corpo humano? E o que acontece quando esse sistema quebra? A investigação liderada por Jesse Dixon, MD, examina como o ADN está organizado em três dimensões no interior das células, mostrando que problemas com esta estrutura podem levar ao cancro e a condições de desenvolvimento, incluindo distúrbios relacionados com o autismo.
Novos resultados do seu laboratório mostram que a organização 3D do genoma não é fixa. Em vez disso, está em constante mudança. Ao estudar diferentes tipos de células humanas, os pesquisadores descobriram que o DNA é repetidamente desenrolado e desenrolado em diferentes taxas no genoma, afetando diretamente a forma como os genes são ativados e desativados.
Um estudo publicado em Genética da natureza e, apoiado por subvenções federais e financiamento privado, aponta possíveis formas de combater os padrões prejudiciais de coagulação associados às doenças.
“Existem seis mil milhões de pares de bases no seu genoma e, ao longo da última década, aprendemos sobre a maquinaria molecular que dobra e organiza esta vasta quantidade de informação”, diz Dixon, autor sénior do estudo e professor assistente e presidente da Cátedra de Desenvolvimento Helen McLaurin em Salk. “O que é interessante é que esta dobragem não acontece apenas uma vez e depois o genoma permanece onde está – parece estar a desdobrar-se e a dobrar-se o tempo todo. A nossa investigação dá-nos uma melhor compreensão de onde e com que frequência o genoma faz isto, em última análise, acrescentando à nossa compreensão destas máquinas moleculares e, por sua vez, o que pode acontecer quando funcionam mal durante o cancro ou distúrbios de desenvolvimento.”
Embalagem de DNA: Loops, Proteínas e Organização
Cada célula humana contém cerca de dois metros de DNA, que contém as instruções necessárias para produzir proteínas e controlar os processos celulares. Dentro desta longa cadeia estão dezenas de milhares de genes que determinam o funcionamento das células.
Para caber dentro do minúsculo núcleo da célula, o DNA deve ser cuidadosamente organizado. Ao mesmo tempo, deve permanecer suficientemente flexível para permitir o acesso a certos genes enquanto outros permanecem inactivos. As células alcançam esse equilíbrio formando alças em seu DNA. Essas alças são criadas por um complexo proteico chamado coesina, que funciona com outra proteína, NIPBL, para ajudar a mover a coesina ao longo da fita de DNA.
Os cientistas aprenderam recentemente que estes ciclos não são permanentes. Formam-se e decompõem-se continuamente, levantando novas questões sobre a frequência com que isto acontece e se algumas regiões do ADN são mais ativas do que outras.
Movimento do DNA e atividade genética
“Os dados atuais sobre a organização espacial do genoma sugerem que o dobramento do genoma tem pouco ou nenhum efeito na expressão genética, mas pensámos que talvez não estivéssemos a olhar para isso de forma adequada”, diz a primeira autora Tessa Popai, Ph.D., pós-doutoranda no laboratório de Dixon. “Ao perturbar especificamente a dinâmica de dobramento, fomos capazes de identificar aspectos da organização espacial do genoma que contribuem para a regulação e expressão genética.”
Para investigar isso, a equipe reduziu os níveis de NIPBL nas células do epitélio pigmentar da retina humana (RPE-1). Sem o NIPBL, a coesina não poderia se mover eficientemente ao longo do DNA, evitando a formação de novas alças. Como resultado, o genoma começou a se desdobrar, mas não de maneira uniforme. Algumas regiões mudaram rapidamente, enquanto outras levaram horas.
Os pesquisadores notaram um padrão claro. Regiões mais estáveis tendiam a conter genes inativos, enquanto regiões que mudavam rapidamente estavam associadas a genes que eram usados ativamente.
Identidade celular e o papel da dinâmica do genoma
Para ver como essas mudanças afetam diferentes tipos de células, a equipe estudou células cardíacas e neurônios criados a partir de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (iPSCs). Eles descobriram que o dobramento dinâmico do DNA é particularmente importante em regiões associadas a um papel específico em cada célula. Os genes importantes para a função cardíaca comportaram-se desta forma nas células cardíacas, enquanto os genes relacionados com os neurónios fizeram o mesmo nas células cerebrais.
Isto sugere que o constante rearranjo do DNA ajuda as células a manter a sua identidade. Em outras palavras, o movimento do genoma pode ajudar uma célula a permanecer fiel à sua função.
“Isto parece sugerir que o contínuo dobramento e desdobramento do nosso genoma pode ser particularmente importante para ajudar uma célula a ‘lembrar’ quem ela deveria ser, mantendo a expressão de genes únicos para diferentes tipos de células”, diz Popeye.
Os investigadores sugerem que a formação repetida de voltas de ADN pode reforçar estes padrões genéticos determinantes de identidade, ligando repetidamente regiões importantes e amplificando a sua actividade.
Implicações para o câncer e distúrbios do desenvolvimento
Embora muitas questões permaneçam, as descobertas ajudam a explicar como os erros no dobramento do genoma podem levar à doença.
“Estes mecanismos de dobramento do genoma controlam rigorosamente a identidade das células em cada célula, por isso faz muito sentido que, quando vemos mutações nelas, tenhamos síndromes como a síndrome de Cornelia de Lange, que afectam diferentes partes do corpo de forma diferente”, diz Dixon. “E o câncer potencialmente usa esse mesmo princípio, mudando onde no genoma essas dinâmicas são mais importantes para manipular a identidade celular e impulsionar o crescimento descontrolado”.
Ao confirmar que a estrutura 3D do genoma desempenha um papel importante na atividade genética, esta investigação ajuda a ligar a organização do ADN às doenças. Também abre a porta a futuros tratamentos destinados a corrigir padrões de coagulação defeituosos em doenças como o cancro e perturbações do desenvolvimento.
Participantes da pesquisa e financiamento
Ami Pant, Femke Munting, Morgan Black e Nicholas Hagani, da Salk, e Melody Tastemel, da Universidade da Califórnia, em San Diego, também participaram do estudo.
O financiamento foi fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde (U01-CA260700, S10-OD023689, S10-OD034268, P30-CA014195, P30-AG068635, P01-AG073084-04, P30-AG062429), Salk Excellerators Fellowship, Rita Allen Foundation, Pew Fundações de Caridade, Fundação da Família Howard e Maryam Newman, Fundação de Caridade Helmsley, Fundação Chapman, Fundação Waite, Iniciativa Allen da Associação Americana do Coração e Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia.
