A doença hepática esteatótica, associada a disfunções metabólicas, é atualmente a doença hepática mais comum em todo o mundo, afetando aproximadamente um em cada três adultos. Ela se desenvolve quando o excesso de gordura se acumula dentro das células do fígado, o que pode causar danos graves ao fígado e aumentar o risco de morte por doenças cardíacas e dos vasos sanguíneos.
Um estudo recente da Universidade de Barcelona aponta para um potencial avanço com o uso de medicamentos já disponíveis. Os investigadores descobriram que dois medicamentos, pemafibrato e telmisartan, foram capazes de reduzir significativamente a gordura hepática em modelos animais da doença. Ainda mais encorajador é que o seu uso combinado não só melhora a saúde do fígado, mas também reduz os riscos cardiovasculares associados.
Como as opções de tratamento para a doença permanecem limitadas, os resultados apontam para uma possível nova abordagem que pode ser mais segura e eficaz do que muitos tratamentos experimentais.
O estudo foi liderado por Marta Allegret, professora da Faculdade de Farmácia e Ciências Alimentares da Universidade de Barcelona, em colaboração com várias instituições de investigação importantes, incluindo o Instituto de Biomedicina da UB (IBUB), a Área de Fisiopatologia da Obesidade e Nutrição do CIBER (CIBEROBN) e a Universidade de Uppsala (Suécia).
Por que é importante reaproveitar medicamentos existentes
Muitos medicamentos experimentais para doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD), anteriormente conhecida como doença hepática gordurosa, não foram aprovados em ensaios clínicos, muitas vezes devido a questões de segurança. Isto levou os cientistas a estudar o reaproveitamento de medicamentos, que envolve o uso de medicamentos já aprovados para outras doenças.
Esta estratégia pode ser mais rápida, económica e segura, especialmente nas fases iniciais da MASLD, que são geralmente assintomáticas.
“Focamos nessas fases para evitar que a doença progrida para estágios mais graves. Mas para que os medicamentos possam ser usados nesses estágios iniciais, eles devem ter um bom perfil de segurança para humanos”, explica Marta Allegret. “É por isso que estudamos medicamentos já existentes no mercado para outras condições que se mostraram muito seguros e com benefícios potenciais no tratamento da MASLD”, acrescenta ela.
A equipe testou um medicamento hipolipemiante (pemafibrato) e um medicamento para pressão arterial (telmisartan) usados para controlar o risco cardiovascular. Atualmente, o pemofibrato é vendido apenas no Japão, enquanto o telmisartan é amplamente prescrito em todo o mundo. “A mortalidade por causas cardiovasculares é significativa em pacientes com LDAM, e muitas vezes esses pacientes também apresentam esses dois fatores de risco juntos”, enfatiza Allegret.
Modelos animais mostram fortes efeitos
Para entender melhor como as drogas funcionam, os pesquisadores as testaram tanto em ratos quanto em larvas de peixe-zebra. O peixe-zebra tornou-se um modelo valioso para o estudo de doenças hepáticas porque o seu metabolismo e função hepática partilham semelhanças importantes com os humanos e permitem experiências mais rápidas e acessíveis.
Os resultados foram impressionantes. A combinação de pemofibrato e telmisartana reverteu o acúmulo de gordura hepática induzido por uma dieta rica em gordura e frutose. Em ratos, o uso de meias doses de ambos os medicamentos em conjunto foi tão eficaz quanto o uso de uma dose completa de qualquer um dos medicamentos isoladamente.
“A terapia combinada com medicamentos que atuam em diferentes vias patogênicas pode ser uma estratégia melhor do que a monoterapia devido aos possíveis efeitos sinérgicos e à redução da toxicidade associada ao uso de doses mais baixas de cada medicamento”, enfatiza Allegret.
Além de melhorar a saúde do fígado, o tratamento também pode reduzir a pressão arterial e os níveis de colesterol. “Ele reduz a pressão arterial e os níveis de colesterol, o que reduz o risco de doenças cardiovasculares”, enfatiza.
Como os medicamentos funcionam de diferentes maneiras
O estudo também descobriu que os dois medicamentos atuam por vias biológicas diferentes. Pela primeira vez, os investigadores descobriram um papel importante para a proteína PCK1 na forma como o telmisartan reduz a gordura no fígado.
“O telmisartan é um medicamento que tem sido utilizado em outros modelos de MASLD, mas principalmente em fases mais avançadas da doença, e o seu efeito benéfico é explicado principalmente pelos seus efeitos anti-inflamatórios e antifibróticos.
Os níveis de PCK1 no fígado estavam abaixo do normal em animais MASLD. O tratamento com telmisartan restaurou estes níveis, alterando a forma como o fígado processa os nutrientes.
“Esse aumento da PCK1 desvia o fluxo de metabólitos da síntese lipídica para a síntese de glicose. Esse aumento na produção de glicose pode ser contraproducente se a glicose for exportada e se acumular no sangue, pois isso pode levar ao diabetes, mas observamos que não é o caso”, afirma o professor da UB.
Ainda é cedo, mas é encorajador
Embora os resultados sejam promissores, a pesquisa ainda está em fase inicial. As descobertas vêm de estudos em animais e é necessário mais trabalho antes que o tratamento possa ser testado em humanos.
“Traduzi-lo para o tratamento de pacientes com MASLD exigirá ensaios clínicos que demonstrem que os benefícios observados em modelos animais também estão presentes em humanos”, diz Allegret.
A equipe está agora investigando se a mesma combinação de medicamentos pode funcionar em estágios mais avançados da doença, especialmente quando há fibrose hepática. Eles também estão desenvolvendo novos modelos que incluem doenças hepáticas e cardiovasculares para verificar se os benefícios se estendem além do fígado.
“Além disso, vamos desenvolver um modelo duplo que inclua fibrose hepática e doenças cardiovasculares para ver se há efeito benéfico não só no fígado, mas também na redução da aterosclerose”, conclui.
