O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é o tipo mais comum e mais mortal de câncer pancreático. A maioria das estratégias de tratamento concentra-se no bloqueio de um gene cancerígeno comumente mutado, conhecido como KRAS. Embora esta abordagem possa funcionar em alguns casos, muitos tumores PDAC acabam evitando esta terapia. Os pesquisadores acreditam que a combinação de terapias que atinjam alvos moleculares adicionais poderá algum dia ajudar os médicos a superar essa resistência.
Em 2023, pesquisadores do Laboratório Cold Spring Harbor (CSHL), Professor Adrian Kreiner, identificaram uma proteína chamada SRSF1 como um gatilho precoce da formação de tumor PDAC. Analisando mais profundamente os dados deste estudo, uma nova equipe liderada pelo ex-aluno de pós-graduação da CSHL, Alexander Kral, descobriu que o SRSF1 não atua por si só. Em vez disso, actua como parte de um sistema molecular de três partes que faz com que o cancro se torne mais agressivo.
“Nossa teoria era que algumas das alterações causadas por níveis elevados de SRSF1 desempenharam um papel no crescimento acelerado do tumor que observamos”, explica Kral. “Descobrimos uma molécula que acreditamos poder ser um importante impulsionador disso, chamada Aurora quinase A (AURKA). Descobrimos que isso faz parte de um circuito regulador complexo que envolve não apenas AURKA e SRSF1, mas outro oncogene chave chamado MYC.”
Como funciona o circuito de auto-reforço do câncer
Neste sistema, o SRSF1 controla o AURKA alterando a forma como as instruções genéticas são processadas através de um mecanismo conhecido como splicing alternativo. Isto leva ao aumento dos níveis de AURKA, o que ajuda a estabilizar e proteger a proteína MYC. O MYC, por sua vez, aumenta a produção de SRSF1, reiniciando todo o processo e permitindo que o ciclo de promoção do cancro continue.
“Os esboços deste esquema já eram conhecidos, mas até agora não tínhamos o quadro completo”, diz Kreiner. “Assim que descobrirmos que a emenda alternativa do AURKA estava envolvida, poderíamos começar a procurar maneiras de interrompê-la.”
Colapsar uma cadeia com um único alvo
Para interferir neste processo, a equipe criou um oligonucleotídeo antisense (ASO) projetado para alterar a forma como o AURKA é processado. ASOs são moléculas sintéticas curtas nas quais o laboratório Krainer tem vasta experiência. O grupo criou anteriormente o Spinraza, o primeiro tratamento aprovado pela FDA para atrofia muscular espinhal.
Com base nas suas descobertas anteriores, os investigadores esperavam que o novo ASO bloqueasse a emenda do AURKA. Em vez disso, o efeito foi muito mais dramático nas células cancerígenas do pâncreas. O tratamento causou o colapso de toda a cadeia do câncer. As células tumorais perderam a viabilidade e ativaram a apoptose, uma forma de morte celular programada.
“É como matar três coelhos com uma cajadada só”, explica Kreiner. “SRSF1, AURKA e MYC são oncogenes que promovem a progressão do PDAC. Simplesmente visando a emenda AURKA com nosso ASO, também vemos a perda dessas duas moléculas.”
Uma olhada nos futuros tratamentos contra o câncer
O laboratório de Krainer continua a refinar o ASO, embora qualquer uso potencial em pacientes ainda esteja muito distante. Kreiner enfatiza que os grandes avanços na medicina muitas vezes começam com este tipo de investigação básica. Spinraza seguiu um caminho semelhante antes de salvar milhares de vidas. Se for mais refinado, este trabalho poderá um dia contribuir para tratamentos novos e eficazes para o câncer de pâncreas.
