Um medicamento experimental desenvolvido na Michigan Medicine demonstrou a capacidade de reverter a doença hepática gordurosa grave em estudos com animais, restaurando a saúde intestinal. Resultados publicados em Jornal de Pesquisa Clínicasugerem que direcionar a conexão intestino-fígado pode oferecer uma nova abordagem promissora para o tratamento da esteatohepatite associada à disfunção metabólica (MASH).
MASH é uma forma grave de doença hepática gordurosa que afeta cerca de 7% das pessoas em todo o mundo. Pode progredir para cirrose, cancro do fígado e insuficiência hepática, mas as opções de tratamento eficaz permanecem limitadas.
O composto de pesquisa, conhecido como DT-109, é um tripéptido à base de glicina. Os investigadores descobriram que alterou o MASH em modelos animais, interrompendo o processo biológico prejudicial que liga o intestino ao fígado.
“Vemos evidências claras de que o DT-109 protege a barreira epitelial intestinal, reduzindo o influxo sistêmico de produtos microbianos nocivos que se acredita contribuírem para o desenvolvimento e progressão da MASH”, disse Eugene Chen, MD, PhD, autor sênior do estudo e professor de medicina cardiovascular Frederick GL Huetwell na Faculdade de Medicina. Universidade de Michigan.
“Este composto traz benefícios para o sistema gastrointestinal e tem grande potencial como tratamento para MASH”.
Como as bactérias intestinais podem causar doenças hepáticas
Pesquisas anteriores do laboratório de Chen já haviam mostrado que o DT-109 poderia melhorar o MASH em animais. Uma nova pesquisa explica como o composto proporciona esses benefícios.
Pela primeira vez, a equipe identificou a causa raiz da doença: crescimento excessivo de bactérias Clostridium perfringensque produz amônia no intestino.
Altos níveis de amônia danificam o revestimento do trato digestivo, enfraquecendo a barreira intestinal. Uma vez violada esta barreira protetora, produtos microbianos nocivos podem entrar na corrente sanguínea, atingir o fígado e desencadear respostas imunitárias inflamatórias, incluindo a ativação excessiva de células T CD8+.
Através de uma série de experiências, os investigadores descobriram que o DT-109 interrompeu esta cadeia de eventos, ajudando a restaurar a saúde tanto do intestino como do fígado.
DT-109 restaura a barreira intestinal
Tanto em ratos como em primatas, o DT-109 é reduzido Clostridium perfringens níveis e redução da produção de amônia no intestino. Como resultado, a barreira intestinal é fortalecida, o que limita a passagem de substâncias nocivas do intestino para o corpo.
Os resultados foram particularmente encorajadores em primatas não humanos, cuja biologia hepática e microbiota intestinal são mais semelhantes às dos humanos. Nestes animais, o DT-109 reduziu a inflamação hepática e melhorou significativamente a gravidade da MASH.
“O DT-109 liga a modulação da microbiota à proteção do fígado, restaurando a integridade da barreira intestinal e limitando a translocação sistêmica de amônia e outros produtos microbianos pró-inflamatórios ao longo do eixo intestino-fígado”, disse Jifeng Zhang, Ph.D., coautor e professor pesquisador no Departamento de Medicina Cardiovascular da Faculdade de Medicina da UM.
“Também descobrimos que o DT-109 atua principalmente no trato gastrointestinal, mas seus efeitos se estendem muito além”.
Benefícios potenciais além do MASH
Os pesquisadores acreditam que o DT-109 pode ser usado para mais do que apenas tratar a doença hepática gordurosa.
Estudos anteriores demonstraram que o composto pode reduzir a formação de placas ateroscleróticas e prevenir a calcificação vascular em primatas não humanos, sugerindo que também pode ser um tratamento para doenças cardiovasculares.
Dado que a quebra da barreira intestinal também tem sido associada a vários distúrbios digestivos, a equipa acredita que o DT-109 poderá eventualmente ser estudado como tratamento para doenças como a doença inflamatória intestinal (DII).
Os estudos futuros centrar-se-ão nos testes adicionais necessários para mover o DT-109 para ensaios clínicos e avaliar a sua segurança e eficácia em humanos.
“Este estudo fornece novas evidências para a patogênese da MASH e fornece um caminho terapêutico interessante para explorar uma doença que continua difícil de tratar”, disse Elliot Tapper, MD, diretor acadêmico de hepatologia da Michigan Medicine.
“Os pacientes com MASH precisam de terapias seguras e eficazes que possam melhorar a saúde do fígado e do coração – estamos certamente entusiasmados com estes desenvolvimentos”.
Autores adicionais incluem Yang Zhao, PhD, Ying Zhao MS, e Yanhong Guo, MD, PhD, todos da Universidade de Michigan. Coautores adicionais estão listados no estudo publicado.
Financiamento e Divulgação
Ying Zhao, Oren Rom, Jifeng Zhang e Y. Eugene Chen são os inventores do pedido de patente (Tripeptídeos e o tratamento de distúrbios metabólicos, cardiovasculares e inflamatórios).
Chen também é o inventor do DT-109. A Michigan State University patenteou o composto e licenciou-o para a Diapin Therapeutics. Chen e a universidade têm participação acionária na empresa. A Diapin Therapeutics forneceu o DT-109 para pesquisa e continua a desenvolver o composto.
O protocolo de pesquisa em humanos, todas as alterações e o formulário de consentimento informado foram revisados e aprovados pelos conselhos de revisão institucional de cada local, incluindo o Primeiro Hospital Afiliado da Universidade Xi’an Jiaotong (número de aprovação: XJTU1AF2023LSK330) e o Conselho de Revisão Institucional da Universidade de Jinan (número de aprovação: 2016-017) e a Administração do Hospital Western Cluster da Universidade de Hong Kong/Hong Kong (número de aprovação: UW 20-700). Todos os protocolos experimentais envolvendo primatas não humanos foram aprovados pelo Comitê de Cuidados com Animais de Laboratório da Universidade Xi’an Jiaotong (número de aprovação: 20191278) e pelo Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais da Spring Biological Technology Development Co., Ltd. O estudo foi conduzido de acordo com o Guia do Instituto Nacional de Saúde para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório.
