A doença cardíaca congênita é o defeito congênito mais comum, afetando 1 em cada 100 bebês nascidos a cada ano. A doença pode ter muitas causas, incluindo alterações no TBX5, um gene que desempenha um papel importante na construção do coração. Em alguns casos, uma criança possui apenas uma cópia funcional do TBX5 em vez das duas cópias saudáveis herdadas dos pais.
Durante anos, os investigadores têm lutado para compreender porque é que a perda de função de apenas uma cópia pode ter um impacto tão importante no desenvolvimento do coração, mesmo quando a segunda cópia ainda está a funcionar.
Agora, pesquisadores do Gladstone Institute relatam que o TBX5 tem outro papel importante além do controle da atividade genética. Ajuda a organizar o DNA na estrutura física tridimensional que as células cardíacas precisam para funcionar adequadamente. Em um novo estudo que ciênciaOs cientistas descobriram que a perda de uma única cópia do TBX5 pode perturbar esta organização e alterar o número de outros genes utilizados nas células cardíacas.
As descobertas oferecem uma nova maneira de pensar sobre uma questão de longa data na genética: por que a perda de uma cópia de certos genes, uma condição chamada haploinsuficiência, pode causar problemas graves durante o desenvolvimento.
“O TBX5 é apenas um exemplo de uma classe mais ampla de genes que podem causar defeitos congênitos quando apenas uma cópia é perdida”, disse o Dr. Benoit Bruneau, diretor do Gladstone Cardiovascular Institute e autor sênior do estudo. “O que é entusiasmante nas nossas descobertas é que elas mostram que muitos defeitos congénitos podem acontecer pela mesma razão: o manual de instruções tridimensional da célula simplesmente dobra-se para o lado errado”.
“Desenvolvemos e usamos vários modelos computacionais para analisar os resultados de milhares de células individuais”, diz a Dra. Katie Pollard, diretora do Instituto Gladstone de Ciência de Dados e Biotecnologia e co-autora sênior do estudo. Isto permitiu-nos finalmente ver como a perda desta proteína quebra a estrutura do ADN do coração a todos os níveis.
Como o dobramento do DNA ajuda as células
Empacotar o DNA em uma célula é um feito notável. É como enfiar um manual de instruções com quilômetros de extensão na cabeça de um alfinete. Mas o DNA não é empacotado aleatoriamente. Cada tipo de célula reúne seu material genético em um arranjo tridimensional distinto, permitindo que uma célula cardíaca acesse um conjunto de instruções diferente de uma célula cerebral.
Esta estrutura tridimensional está disposta em várias camadas. Isso inclui grandes compartimentos (como pastas manuais separadas), domínios (como parágrafos) e loops de cromatina (como dobrar uma página de modo que duas frases distantes se toquem). Esses loops permitem que interruptores genéticos distantes, chamados intensificadores, façam contato físico com genes específicos. Esses contatos ajudam as células a ativar as instruções de que necessitam.
Os cientistas já sabiam que o TBX5 é um dos principais reguladores do desenvolvimento do coração. Esta proteína ajuda a ativar muitos genes necessários para o crescimento e função das células cardíacas. Trabalhos anteriores do laboratório de Bruno mostraram que a perda de uma cópia do TBX5 afeta os níveis de centenas de outros genes específicos do coração. O que não ficou claro foi como exatamente isso aconteceu.
Assim, os investigadores decidiram determinar se a dobragem física do ADN afecta o comportamento das células cardíacas e se o TBX5 ajuda a controlar este processo.
Mapeando o genoma 3D do coração
Para investigar, a equipe combinou vários métodos avançados que permitiram examinar como as células individuais responderam a diferentes quantidades de TBX5. Eles direcionaram células-tronco humanas para células do músculo cardíaco. Algumas células eram saudáveis, algumas não tinham uma cópia do TBX5 e outras não tinham ambas.
Os cientistas então usaram mapeamento 3D de alta resolução para examinar detalhadamente as alças de DNA.
Como o experimento gerou milhões de pontos de dados de milhares de células individuais, os pesquisadores confiaram em modelos computacionais para analisar o enorme conjunto de dados.
“Usando as abordagens computacionais personalizadas que desenvolvemos, pudemos ver pela primeira vez como a perda de TBX5 causa um colapso total da organização tridimensional do DNA do coração”, diz o Dr. Shuzhen Kwang, primeiro autor do estudo e ex-bolsista de bioinformática no laboratório Pollard. Surpreendentemente, descobrimos que esse colapso ocorre em todos os níveis da organização do genoma – compartimentos, domínios e alças da cromatina.
TBX5 atua como arquiteto do DNA cardíaco
Quando células-tronco saudáveis foram transformadas em células do músculo cardíaco, os pesquisadores observaram grandes mudanças na organização do genoma. Grandes seções de DNA são alternadas entre estados ativos e inativos à medida que as células amadurecem.
TBX5 emergiu como o organizador central dessas mudanças conformacionais.
Os pesquisadores descobriram que o TBX5 atua como um GPS para um motor molecular chamado coesina. TBX5 ajuda a guiar a coesina para os locais corretos no DNA, onde forma alças de cromatina que unem os genes com seus intensificadores.
Quando os níveis de TBX5 estão muito baixos, esses anéis não se formam adequadamente. O DNA dobra-se incorretamente e genes importantes envolvidos no desenvolvimento do coração podem não ser ativados quando necessário.
“O que foi notável foi que a quantidade de TBX5 era tão importante”, disse a Dra. Zoe Grant, primeira autora do estudo e pesquisadora de pós-doutorado no laboratório de Bruneau. “Quanto mais TBX5 você remover, pior será a interrupção em todos os níveis da organização do genoma que analisamos”.
Os resultados mostraram que reduzir o TBX5 para metade do seu valor normal é suficiente para perturbar a dobragem do ADN e contribuir diretamente para defeitos cardíacos.
Os pesquisadores também descobriram que as células cardíacas individuais não respondem exatamente da mesma forma à perda de TBX5. Surgiram diferenças claras entre os dois principais tipos de células cardíacas, células atriais e ventriculares. Variação também foi observada entre células individuais do mesmo tipo.
“Isso poderia ajudar a explicar por que pessoas com a mesma mutação podem ter defeitos cardíacos diferentes”, diz Grant.
Um mecanismo mais amplo para doenças do desenvolvimento
Embora estas descobertas forneçam uma nova visão sobre as doenças cardíacas congénitas, os investigadores acreditam que o mesmo mecanismo subjacente pode estar envolvido em outras perturbações do desenvolvimento.
“Acreditamos ter descoberto um novo mecanismo para a doença”, diz Bruno. Mostramos que mesmo uma pequena diminuição numa proteína pode fazer com que o mapa do ADN se dobre mal e levar a doenças. Assim, muitos defeitos congênitos atualmente atribuídos a mutações genéticas podem, na verdade, resultar de um dobramento tridimensional incorreto do DNA.
As descobertas sugerem que algumas mutações genéticas podem causar doenças não apenas pela alteração das instruções genéticas individuais, mas também pela perturbação da organização física do próprio genoma.
Em seguida, a equipe planeja determinar quando o TBX5 começa a organizar o genoma durante o desenvolvimento inicial do coração. Os investigadores também querem saber se outras proteínas associadas a defeitos congénitos moldam o ADN de forma semelhante.
Sobre o estudo
O artigo “Sensibilidade dependente da dose da cromatina 3D humana a um fator de transcrição associado a doenças cardíacas” foi publicado na revista ciência em 23 de julho de 2026. Os autores incluem Zoe L. Grant, Shuzhen Kuang, Shu Zhang, Abraham J. Horrillo, Zhe Chen, Kavitha S. Rao, Cemre Celen, Vasumathi Kameswaran, Carine Joubran, Deepak Srivastava, Katie Pollard e Benoitton; Peek K. Lau, K. Dong, Bing Yang, Veronica M. Bartosik, Nathan R. Zemke e Bing Ren da UC San Diego. e Irfan S. Kathiria da UC São Francisco.
Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (NHLBI U01 HL157989, UM1HG011585, R01 HL155906), Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia, Financiamento Suplementar, Institutos Gladstone, Fundação Roddenberry, Young Family Fund, Instituto Nacional de São Francisco, UC Sofrancy. Fundação.
