Os investigadores da UCLA descobriram uma fraqueza oculta em alguns dos cancros mais agressivos e difíceis de tratar, aumentando as esperanças de uma nova forma de combater tumores que resistiram ao tratamento durante décadas.
O câncer neuroendócrino de pequenas células pode se desenvolver nos pulmões, próstata e ovários. Esses tumores de crescimento rápido tendem a se espalhar precocemente e permanecem entre os cânceres mais difíceis de tratar com sucesso.
Uma característica fundamental desses tipos de câncer é a perda de um gene chamado RB. Em condições normais, o RB ajuda a manter o crescimento celular sob controle. Quando o gene está ausente, as células cancerígenas multiplicam-se rapidamente e tornam-se resistentes a muitas terapias específicas.
Agora, um novo estudo publicado no Anais da Academia Nacional de Ciências sugere que a perda de RB também cria uma vulnerabilidade inesperada que os pesquisadores acreditam que poderia ser um alvo poderoso para o tratamento.
Vício oculto em cânceres mortais
A equipe da UCLA descobriu que as células cancerígenas sem RB tornam-se altamente dependentes de uma proteína chamada E2F3 para sobreviver. Em experiências de laboratório, o bloqueio do E2F3 impediu o crescimento do tumor através de um processo conhecido como “letalidade sintética”.
Simplificando, as células cancerosas podem sobreviver sem RB, mas não podem sobreviver quando tanto o RB quanto o E2F3 são perdidos. A eliminação de E2F3, juntamente com a falta de RB, revela uma falha crítica que os investigadores acreditam que poderá ser explorada em terapias futuras.
“Identificar uma vulnerabilidade semelhante abre a porta para pensar em estratégias de tratamento inteiramente novas”, disse o autor sênior do estudo, Dr. Owen N. Witt, que ocupa a Cátedra Presidencial em Imunologia do Desenvolvimento no Departamento de Microbiologia, Imunologia e Genética Molecular e é membro do UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center. “Isto é particularmente importante porque não houve grandes mudanças na forma como tratamos estes cancros durante décadas. Quando encontrei estes tumores pela primeira vez, como estudante de medicina, há mais de 50 anos, as estatísticas de sobrevivência eram praticamente as mesmas de hoje.”
Construindo melhores modelos para estudar o câncer de pequenas células
O progresso na luta contra os cancros neuroendócrinos de pequenas células, especialmente aqueles que se desenvolvem na próstata, tem sido retardado pela falta de modelos laboratoriais realistas. Sem eles, os cientistas tentaram identificar os genes dos quais estes tumores dependem e identificar as suas falhas biológicas.
Para superar este problema, os investigadores da UCLA desenvolveram células normais da próstata humana com cinco alterações genéticas principais que causam cancro, incluindo a perda de RB e TP53. As células foram cultivadas em organoides e depois usadas para produzir tumores em camundongos, criando modelos que se assemelham muito ao câncer de próstata de pequenas células humanas.
O trabalho baseia-se em mais de uma década de pesquisa do laboratório de Witte para desenvolver modelos especializados de câncer de próstata neuroendócrino de pequenas células.
As telas CRISPR revelam uma fraqueza comum
Usando esses modelos, a equipe realizou telas CRISPR em todo o genoma que examinaram milhares de genes para determinar quais eram importantes para a sobrevivência das células cancerígenas.
Os pesquisadores identificaram quase 1.400 genes que desempenham um papel importante na manutenção da vida das células cancerígenas. Entre as descobertas mais significativas está a de que os cancros de pequenas células em vários órgãos são altamente dependentes do E2F3.
Quando os cientistas reduziram os níveis de E2F3 nas células cancerígenas deficientes em RB, os tumores pararam de se dividir, deixaram de formar aglomerados e, em alguns casos, morreram completamente.
“Não é que estes dois genes façam a mesma coisa”, disse Witte, que também é o diretor fundador emérito do Centro de Pesquisa Ampla com Células-Tronco da UCLA e codiretor do Centro de Imunoterapia do Instituto do Câncer da UCLA. “Mas a combinação do que eles fazem juntos torna-se importante para a célula cancerosa. Perder um gene pode não fazer grande diferença, mas perder ambos tem um efeito dramático no crescimento do tumor.”
“Esses novos sistemas modelo nos permitiram identificar vulnerabilidades genéticas que de outra forma seriam muito difíceis de encontrar”, acrescentou o primeiro autor, Dr. Evan Abt, professor assistente de farmacologia molecular e médica na Escola de Medicina David Geffen da Universidade da Califórnia, Los Angeles.
Os medicamentos existentes aprovados pela FDA podem oferecer um rótulo
Dado que actualmente nenhum medicamento tem como alvo directo o E2F3, os investigadores procuraram outra forma de explorar a fraqueza do cancro.
Eles descobriram que o bloqueio de uma via metabólica envolvida na produção de blocos de construção do DNA, através da inibição de uma enzima chamada DHODH, reduziu os níveis de E2F3 e retardou o crescimento do tumor.
Esta descoberta é particularmente intrigante porque os inibidores da DHODH, incluindo a leflunomida e a teriflunomida, já são aprovados pela FDA para o tratamento de doenças autoimunes. O reaproveitamento de medicamentos existentes poderia potencialmente acelerar o desenvolvimento de novos tratamentos para pacientes com esses tipos de câncer.
“O que é emocionante é que nossas descobertas abrem caminho para o uso de medicamentos existentes de novas maneiras”, disse Abt. “Ao compreender como estes cancros dependem do E2F3, podemos começar a pensar em estratégias que possam funcionar muito mais rapidamente nos pacientes”.
Embora a investigação esteja na sua fase inicial, os resultados fornecem novas informações importantes sobre como estes cancros agressivos sobrevivem e apontam para uma nova direção promissora para o tratamento futuro.
Outros autores da UCLA: Liang Wang, Grigor Varouzhanian, Jack Freeland, Tian He, Guadalupe M. Peña-Garcia, Lorin Rueg, Jami McLaughlin, Dongwei Cheng, Nicholas G. Balanis, Chia-Chun Chen, Sanaz Memarzadeh, Caius G. Radu e Thomas G. Graeber.
