Imagine um pequeno incêndio em um canto da sua cozinha. Com o extintor de incêndio certo, você pode pará-lo rapidamente. Em vez disso, o sistema de sprinklers é ativado e inunda toda a casa, transformando um problema contido em danos massivos.
Os pesquisadores dizem que algo semelhante pode acontecer no cérebro de pessoas com doença de Alzheimer. As placas amilóides, aglomerados pegajosos de proteínas que se acumulam no cérebro, são como fogo. Microglia, as células imunológicas residentes no cérebro, atuam como pulverizadores. A resposta deles visa proteger o cérebro, mas pode acabar piorando as coisas.
Uma equipe da Universidade de Kentucky identificou pela primeira vez esse processo prejudicial e demonstrou uma maneira de interrompê-lo.
Células cerebrais imunológicas associadas à perda de sono na doença de Alzheimer
Em um estudo publicado na revista Doença de Alzheimer e demênciapesquisadores liderados por Shannon L. McAuley, PhD, professor associado de fisiologia no UK College of Medicine, e primeiro autor Nicholas J. Konstantinos, Ph.D., um recente pós-doutorado no Reino Unido, descobriram que a microglia é um dos principais impulsionadores da perda de sono em um modelo animal da doença de Alzheimer.
Quando os pesquisadores usaram uma droga para matar temporariamente a maioria dessas células, os animais recuperaram mais de duas horas de sono por dia. O resultado aponta para um potencial novo alvo para o tratamento da doença, que Macaulay chamou de “mudança de paradigma”.
No passado, os cientistas atribuíram a perda de sono associada à doença de Alzheimer principalmente aos neurônios danificados ou à presença física de placas amilóides. As novas descobertas sugerem que a doença pode ser causada por uma resposta imunitária muito mais ampla, semelhante a uma “resposta de toda a casa”.
“Essencialmente, mostramos que a causa da perda de sono não são as placas em si ou apenas os neurônios disfuncionais, mas na verdade a microglia”, disse McAuley. “A microglia são células do sistema imunológico que, quando reagem às placas, iniciam essa complexa cascata inflamatória, é como se a microglia estivesse brincando a noite toda e mantendo o cérebro acordado.”
Monitoramento do sono e da atividade cerebral
Para separar as alterações associadas à doença de Alzheimer daquelas causadas pelo envelhecimento normal, os investigadores estudaram dois grupos de ratos. Um grupo tinha uma predisposição genética para a formação de placas amilóides, enquanto o outro consistia em camundongos “selvagens” que envelhecem normalmente.
Os animais foram examinados aos seis meses de idade, quando as placas começam a aparecer, e novamente aos 18 meses, fase que representa o estágio avançado da doença.
A equipe usou várias ferramentas avançadas para monitorar de perto as mudanças no sono e na atividade cerebral. Os ratos usavam pequenos dispositivos na cabeça que registravam eletroencefalografia (EEG) e eletromiografia (EMG).
Um EEG registra padrões de atividade elétrica e oscilações nas redes cerebrais, criando o que pode ser considerado uma impressão digital elétrica do cérebro. EMG mede a atividade muscular. Juntos, esses dois métodos permitiram aos pesquisadores determinar com precisão quando os animais estavam acordados, em sono profundo e restaurador ou durante o sono.
Para localizar as células imunológicas que “brincaram a noite toda”, como as descreveu Macaulay, os pesquisadores também usaram uma técnica chamada microscopia óptica. O método torna o tecido cerebral transparente e, em seguida, usa um fino plano de luz laser para criar uma imagem digital 3D detalhada.
Esta abordagem deu à equipe uma visão abrangente das placas amilóides e das células imunológicas no cérebro.
Remoção temporária de microglia
Para testar se a microglia realmente causa distúrbios do sono, os cientistas usaram um medicamento chamado pexidartinib (PLX3397). A droga foi desenvolvida inicialmente para pesquisas sobre o câncer e bloqueia uma via de sinalização que depende da sobrevivência da microglia.
Depois que os ratos receberam a droga durante 14 dias, cerca de 87% das células imunológicas do cérebro foram temporariamente removidas. Os pesquisadores poderiam então determinar se o sono melhorou na sua ausência.
A equipe também usou uma técnica matemática chamada Oscilação e Sintonia de Frequência Única para separar a atividade elétrica do cérebro em duas categorias: atividade periódica (as ondas rítmicas que normalmente consideramos ondas cerebrais) e atividade aperiódica (ruído elétrico de fundo).
Usando uma comparação entre carros, os pesquisadores testaram efetivamente se o motor do cérebro continuava a funcionar a uma velocidade incomumente alta, mesmo quando os animais estavam descansando.
Placas precoces causam privação prolongada de sono
McAuley classificou os resultados como “impressionantes e inesperados”. Os dados obtidos mostraram que o acúmulo de placa e os distúrbios do sono não pioraram juntos, mas diminuíram continuamente.
“Eu esperava que, à medida que a placa piorasse, os distúrbios do sono também piorassem”, disse Constantino. “As interrupções no sono e na atividade cortical do EEG que ocorrem aos seis meses, quando as placas aparecem pela primeira vez, não pioram aos 18 meses, apesar de mais do que duplicar o número de placas”.
A equipe descreveu esse padrão como um efeito teto. Embora os níveis de placa tenham mais que duplicado, a quantidade de sono perdido permaneceu praticamente a mesma.
Este resultado sugere que a primeira onda de atividade imunológica causada pelas placas iniciais pode ser suficiente para estabelecer um problema de sono. Placas adicionais podem não causar um aumento proporcional nos distúrbios do sono.
A doença de Alzheimer visa o sono restaurador
O estudo também ajudou a distinguir os efeitos do envelhecimento normal daqueles associados à doença de Alzheimer.
O envelhecimento normal reduz principalmente o sono REM, o estágio associado aos sonhos e à consolidação da memória. Em contraste, a patologia amilóide reduziu seletivamente o sono de movimento ocular não rápido (NREM), o estágio de recuperação profunda do sono.
“Este sono restaurador é essencial para a recuperação física, aprendizagem e memória, e para eliminar as toxinas do dia”, disse Macauley. “Quando os pacientes de Alzheimer perdem esta fase, perdem o ciclo primário de limpeza do cérebro, criando um ciclo de alimentação que pode causar mais danos”.
Portanto, perder este período de recuperação pode criar um ciclo vicioso. O sono insatisfatório pode reduzir a capacidade do cérebro de eliminar resíduos, o que pode contribuir para maiores danos e ainda mais distúrbios do sono.
Restaurou mais de duas horas de sono
O resultado mais surpreendente foi obtido depois que os pesquisadores esgotaram a microglia.
Ratos com patologia relacionada ao Alzheimer dormiam mais de duas horas por noite depois que a maioria das células imunológicas do cérebro foram removidas. Os seus períodos de sono NREM restaurador também se tornaram mais longos, dando-lhes mais oportunidades de entrar num sono saudável, o que promove a formação de novas memórias.
É importante notar que a melhoria ocorreu mesmo que a quantidade de placas amilóides no cérebro não tenha mudado.
Esta descoberta sugere que a resposta inflamatória às placas pode ser uma causa reversível da perda de sono e poderia ser tratada separadamente das próprias placas.
Também levanta uma questão importante para pesquisas futuras: Será que restaurar este importante sono nos humanos poderia ajudar a quebrar o ciclo de transmissão associado à doença de Alzheimer?
Cultura laboratorial colaborativa
A descoberta surgiu de um ambiente de pesquisa no laboratório de McAuley no Departamento de Fisiologia do Centro Sanders-Brown sobre Envelhecimento. McAuley atribuiu o progresso a uma “bela parceria” entre ela, seus alunos e outros ouvintes.
“Gosto de pessoas que tomam a iniciativa, têm paixão pela curiosidade e continuam se esforçando para encontrar a resposta”, disse McAuley.
Ela incentiva os membros de sua equipe a se tornarem “tomadores de riscos calculados” e mantém uma citação de Wayne Gretzky em seu escritório: “Você erra 100% dos arremessos que não dá”.
Constantino, que concluiu recentemente o seu doutoramento no Reino Unido, disse que a atmosfera lhe deu confiança para enfrentar questões complexas que atravessam diferentes campos.
“O Dr. Macauley também me ensinou a aceitar a incerteza e o fracasso como parte do processo científico”, disse Constantino. “Algumas das pesquisas mais interessantes em que estive envolvido surgiram porque a nossa hipótese original estava errada.”
Quando os experimentos encontram obstáculos, McAuley incentiva a equipe a continuar a investigação em vez de parar.
“Monitore os dados, faça perguntas melhores e descubra o que realmente está acontecendo.”
Esta abordagem ajudou os pesquisadores a ir além do foco tradicional nos neurônios e a explorar se a microglia pode ser alvo de tratamento.
EEG portátil pode ajudar na detecção precoce
O objetivo mais amplo da pesquisa é desenvolver ferramentas acessíveis e não invasivas para pessoas com doença de Alzheimer. As presentes descobertas fornecem várias direções para trabalhos futuros.
Os pesquisadores descobriram padrões na atividade elétrica do cérebro que parecem distinguir as alterações associadas à doença de Alzheimer do envelhecimento normal. Eles acreditam que a tecnologia EEG poderia eventualmente servir como um “biomarcador longitudinal, acessível e acessível da doença de Alzheimer”.
“Os sistemas portáteis de EEG poderiam permitir-nos monitorizar as pessoas nas suas casas e potencialmente detectar alterações associadas à doença de Alzheimer sem a necessidade inicial de testes caros ou invasivos”, disse McAuley.
Tais dispositivos poderiam permitir que clínicas locais em todo o Kentucky examinassem indivíduos em risco antes de exigir que viajassem longas distâncias até hospitais maiores para testes mais especializados.
Acalmar a microglia sem removê-la
O laboratório de McAuley está atualmente investigando maneiras de reduzir a hiperatividade microglial sem remover completamente as células.
A equipe está estudando medicamentos seguros já em uso, incluindo o medicamento para diabetes Metformina e o medicamento anticonvulsivante Estiripentol. Os investigadores querem determinar se estes medicamentos podem alterar a forma como a micróglia processa a energia e reduzir a sua tendência para se tornarem hiperactivas.
Ao evitar que as células imunológicas mantenham o motor do cérebro em funcionamento acelerado, a equipe espera restaurar o sono saudável e melhorar a qualidade de vida anos antes que ocorra uma perda perceptível de memória.
“Se conseguirmos direcionar este processo, isso poderá ajudar a melhorar a qualidade de vida, a atenção, a cognição e a confusão”, disse Macauley.
Encontrar soluções eficazes começa com a identificação da origem do problema e da ferramenta certa para resolvê-lo. A equipa de Macauley está a fazer progressos em ambas as frentes.
A pesquisa relatada nesta publicação foi apoiada pelo Instituto Nacional sobre Envelhecimento dos Institutos Nacionais de Saúde sob os números de prêmio R01AG068330, R01AG093847 e P30AG072946, e pelo Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais dos Institutos Nacionais de Saúde sob os números de prêmio P30GM127211 e P20GM148326. O conteúdo é de responsabilidade exclusiva dos autores e não reflete necessariamente as opiniões oficiais dos Institutos Nacionais de Saúde.
Este trabalho foi apoiado por um prêmio de US$ 287.236 da Alzheimer’s Foundation.
Este trabalho foi apoiado por um prêmio de US$ 250.000 do The CART Fund (Coins for Alzheimer Research Trust).
