Cientistas da Stanford Medicine identificaram uma molécula natural que parece imitar alguns dos efeitos de perda de peso da semaglutida, um medicamento comumente conhecido como Ozempic. Em estudos com animais, a molécula reduziu o apetite e o peso corporal, evitando uma série de efeitos colaterais comuns, como náusea, prisão de ventre e perda muscular.
Uma molécula chamada BRP funciona através de uma via biológica diferente, mas relacionada, para ativar diferentes grupos de neurônios no cérebro. Isto sugere que pode oferecer uma forma mais precisa de controlar o apetite e o metabolismo.
“Os receptores nos quais a semaglutida atua são encontrados no cérebro, bem como no intestino, pâncreas e outros tecidos”, disse Kathryn Swenson, Ph.D., professora assistente de patologia. “É por isso que o Ozempic tem uma ampla gama de efeitos, incluindo retardar o movimento dos alimentos através do trato digestivo e reduzir o açúcar no sangue. Em contraste, o BRP parece agir especificamente no hipotálamo, que controla o apetite e o metabolismo”.
Svensson, autor sênior do estudo publicado em Naturezatambém é um dos fundadores da empresa, que planeja iniciar em breve testes clínicos em humanos. A principal autora do estudo é a pesquisadora sênior Letizia Kaasola, Ph.D.
Como a inteligência artificial levou à descoberta
A descoberta dependeu fortemente da inteligência artificial para classificar um grande grupo de moléculas conhecidas como pró-hormônios. Estas moléculas são inicialmente inativas, mas podem ser cortadas em fragmentos menores chamados peptídeos, alguns dos quais funcionam como hormônios que afetam processos como o metabolismo no cérebro e no corpo.
Como cada pró-hormônio pode ser dividido de muitas maneiras diferentes, é extremamente difícil identificar hormônios peptídicos úteis usando métodos laboratoriais tradicionais. Muitas vezes é difícil para os pesquisadores distinguir essas raras moléculas de sinalização dos muitos fragmentos inativos que são criados durante a degradação normal das proteínas.
Para restringir a pesquisa, a equipe se concentrou em uma enzima chamada pró-hormônio convertase 1/3, que decompõe proteínas em locais específicos e tem sido associada à obesidade. Um produto conhecido desse processo é o peptídeo 1 semelhante ao glucagon, ou GLP-1, que ajuda a regular o apetite e os níveis de açúcar no sangue. A semaglutida funciona imitando o GLP-1.
“Peptide Predictor” identifica milhares de candidatos
Em vez de confiar nos métodos tradicionais de análise de proteínas, os pesquisadores desenvolveram uma ferramenta de computador chamada Peptide Predictor. Este algoritmo escaneou todos os 20.000 genes codificadores de proteínas humanas para determinar onde os pró-hormônios poderiam ser cortados em peptídeos.
A equipe então estreitou seu foco para proteínas que são secretadas fora das células, uma característica fundamental dos hormônios, e que contêm múltiplos locais potenciais de clivagem. Isto reduziu a lista para 373 pró-hormônios adequados para testes adicionais.
“O algoritmo foi absolutamente fundamental para as nossas descobertas”, disse Svensson.
A partir dessas proteínas, o sistema previu 2.683 peptídeos possíveis. Os pesquisadores selecionaram 100 deles, incluindo o GLP-1, e testaram como eles afetam as células cerebrais cultivadas em laboratório.
Um pequeno peptídeo com ação poderosa
Como esperado, o GLP-1 aumentou significativamente a atividade nos neurônios. No entanto, um peptídeo muito menor, composto por apenas 12 aminoácidos, produziu uma resposta ainda mais forte, aumentando a atividade dez vezes em comparação com as células de controlo.
Este peptídeo foi denominado BRP em homenagem à sua molécula relacionada BPM/ácido retinóico induzível neural específico 2, ou BRINP2 (peptídeo relacionado a BRINP2).
Estudos em animais mostram diminuição do apetite e perda de gordura
Quando testado em ratos magros e miniporcos (que refletem com mais precisão o metabolismo humano e os padrões alimentares do que os ratos), o BRP reduziu significativamente a ingestão de alimentos. Uma única injeção antes da alimentação reduz o consumo em até 50% em uma hora.
Em camundongos obesos, as injeções diárias durante 14 dias resultaram em uma perda média de peso de 3 gramas, principalmente de gordura. Em contraste, os ratos não tratados ganharam cerca de 3 gramas no mesmo período. Os animais tratados também mostraram melhora na tolerância à glicose e à insulina.
É importante ressaltar que os animais não apresentaram alterações na locomoção, consumo de água, comportamento ansioso ou digestão. Análises adicionais confirmaram que o BRP atua através de vias cerebrais e metabólicas diferentes do GLP-1 ou da semaglutida.
Uma abordagem mais direcionada para perda de peso
Os pesquisadores estão agora trabalhando para identificar os receptores específicos que interagem com o BRP e para entender melhor como ele funciona no corpo. Eles também estão explorando maneiras de estender seus efeitos para que possa ser usado de forma mais conveniente se for eficaz em humanos.
“A falta de medicamentos eficazes para tratar a obesidade em humanos tem sido um problema há décadas”, disse Svensson. “Nada do que testamos antes se compara à capacidade da semaglutida de reduzir o apetite e o peso corporal. Queremos realmente saber se é seguro e eficaz em humanos.”
Cooperação e financiamento
Cientistas da Universidade da Califórnia em Berkeley participaram do estudo; Universidade de Minnesota; e a Universidade da Colúmbia Britânica. O financiamento veio dos Institutos Nacionais de Saúde (doações R01DK125260, P30DK116074, K99AR081618 e GM113854), bem como de vários programas de Stanford, da American Heart Association, da Carlsberg Foundation e da Wu Tsai Alliance for Human Performance.
Svensson e Kaasolo estão listados como inventores de patentes relacionadas aos peptídeos BRP para distúrbios metabólicos, e Svensson é cofundador da Merrifield Therapeutics.
