Por mais de duas décadas, os cientistas têm investigado um grupo de medicamentos contra o câncer conhecidos como anticorpos agonistas de CD40. As primeiras experiências mostraram que estes tratamentos podem activar fortemente o sistema imunitário e ajudá-lo a destruir as células cancerígenas. No entanto, os resultados em humanos foram decepcionantes. Os ensaios clínicos mostraram apenas benefícios modestos e os medicamentos causaram frequentemente efeitos secundários graves, como inflamação generalizada, níveis de plaquetas perigosamente baixos e danos no fígado. Estas reações ocorreram mesmo em doses relativamente baixas.
Em 2018, pesquisadores liderados por Jeffrey W. Ravetch, da Rockefeller University relatado um avanço potencial. A equipe projetou o anticorpo agonista CD40 para aumentar sua eficácia e, ao mesmo tempo, reduzir os efeitos colaterais prejudiciais. Seu trabalho contou com ratos especialmente projetados que imitam as principais vias imunológicas encontradas em humanos. As descobertas encorajadoras sugerem que a terapia pode funcionar melhor nas pessoas se for administrada de forma diferente.
O próximo passo foi testar o medicamento em pacientes.
Estudos clínicos iniciais mostram redução e remissão do tumor
Os resultados da primeira fase de testes clínicos do medicamento modificado, denominado 2141-V11, estão publicados na revista Cancer Cell. Entre os 12 participantes do estudo, os tumores diminuíram em seis pacientes. Dois desses pacientes entraram em remissão completa, o que significa que o câncer desapareceu completamente.
“Ver essas reduções significativas e até mesmo a remissão completa em um grupo tão pequeno de pacientes é muito surpreendente”, diz o primeiro autor Juan Osorio, professor assistente visitante no Laboratório de Genética Molecular e Imunologia Leonard Wagner Ravetch e médico oncologista do Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Os pesquisadores também notaram algo incomum. O tratamento não afetou apenas os tumores nos quais a droga foi injetada. Os tumores localizados em outras partes do corpo também diminuíram ou foram eliminados pelas células do sistema imunológico.
“Este efeito – quando você injeta localmente, mas observa uma resposta sistêmica – não é algo frequentemente observado em qualquer tratamento clínico”, observa Ravech. “Este é outro resultado muito dramático e inesperado do nosso processo legal.”
Como funciona o anticorpo CD40 projetado
CD40 é um receptor encontrado na superfície de algumas células e pertence à superfamília de receptores do fator de necrose tumoral (TNF). Esses receptores estão presentes principalmente nas células do sistema imunológico. Quando o CD40 é ativado, ele sinaliza ao sistema imunológico para montar uma resposta mais forte, ajudando a desencadear a imunidade antitumoral e a gerar células T direcionadas ao câncer.
Em 2018, a equipe de Ravetch desenvolveu o anticorpo 2141-V11 com o apoio da Fundação Rockefeller para o Desenvolvimento Terapêutico, estabelecida pelo curador Julian Robertson e continuada pela Black Family Foundation. O anticorpo projetado liga-se firmemente aos receptores CD40 humanos e foi modificado para melhorar a ligação cruzada, interagindo com um receptor Fc específico. Estudos laboratoriais mostraram que o novo design é cerca de 10 vezes mais eficaz no lançamento de um ataque imunológico contra tumores.
Os pesquisadores também mudaram a forma como o medicamento era administrado. Tradicionalmente, o tratamento com CD40 tem sido administrado através de infusões intravenosas. Como os receptores CD40 existem em todo o corpo, muitas células saudáveis absorvem a droga, causando efeitos colaterais tóxicos.
Em vez disso, a equipe injetou o tratamento diretamente no tumor.
“Quando fizemos isso, vimos apenas uma toxicidade moderada”, diz Ravetch.
Estas descobertas prepararam o terreno para um ensaio clínico de fase 1 que visa determinar uma dose inicial segura e compreender melhor como a terapia funciona nos pacientes.
Os tumores desaparecem em alguns pacientes
O ensaio envolveu 12 pessoas com vários tipos de cancro metastático, incluindo melanoma, carcinoma de células renais e várias formas de cancro da mama. Nenhum dos participantes apresentou efeitos colaterais graves previamente associados aos medicamentos CD40.
Seis pacientes tiveram redução total do tumor corporal. Dois pacientes obtiveram uma resposta completa, o que significa que todo o câncer detectável desapareceu.
Os dois pacientes cujo câncer desapareceu tinham melanoma e câncer de mama, respectivamente. Ambos os tipos de câncer são conhecidos por sua agressividade e tendência à recaída.
“A paciente com melanoma tinha dezenas de tumores metastáticos na perna e no pé, e injetamos apenas um tumor na coxa”, diz Ravetch. “Depois de algumas injeções desse tumor, todos os outros tumores desapareceram. O mesmo aconteceu com uma paciente com câncer de mama metastático que também tinha tumores de pele, fígado e pulmão. E mesmo quando injetamos apenas o tumor de pele, vimos que todos os tumores desapareceram.”
Células imunológicas transformam o ambiente tumoral
Amostras retiradas dos tumores tratados mostraram quão fortemente o sistema imunológico respondeu.
“Ficamos muito surpresos ao ver que os tumores estavam repletos de células do sistema imunológico – incluindo diferentes tipos de células dendríticas, células T e células B maduras – que formaram agregados semelhantes aos gânglios linfáticos”, diz Osorio. “A droga cria um microambiente imunológico dentro do tumor e essencialmente substitui o tumor por essas estruturas linfóides terciárias”.
Estas estruturas, conhecidas como estruturas linfóides terciárias (TLS), estão frequentemente associadas a melhores resultados no tratamento do cancro e a uma resposta mais forte à imunoterapia.
Os pesquisadores também encontraram TLS em tumores que não foram injetados diretamente com a droga.
“Uma vez que o sistema imunológico identifica as células cancerígenas, as células imunológicas migram para o local do tumor sem injeções”, explica Osorio.
Estudos maiores visam melhorar a imunoterapia contra o câncer
Descobertas promissoras levaram a ensaios clínicos adicionais. O grupo de Ravetch está agora colaborando com cientistas do Memorial Sloan Kettering e da Duke University para avaliar melhor a terapia.
Os ensaios de Fase 1 e Fase 2 em curso estão a testar o 2141-V11 contra vários cancros difíceis de tratar, incluindo cancro da bexiga, cancro da próstata e glioblastoma. Quase 200 pacientes estão participando desses estudos.
Os investigadores esperam que ensaios maiores mostrem porque é que alguns pacientes respondem ao tratamento e outros não, e como as taxas de resposta podem ser melhoradas.
Por exemplo, ambos os pacientes cujo cancro desapareceu apresentaram elevada clonalidade de células T no início do ensaio. Essas células imunológicas são atores-chave na eliminação do câncer.
“Isto sugere que existem alguns requisitos do sistema imunitário para que este medicamento funcione, e estamos no processo de dissecar essas características com mais detalhe nestes estudos maiores”.
A compreensão desses fatores pode ajudar os pesquisadores a prever quem se beneficiará com a terapia.
“Normalmente, apenas 25 a 30% dos pacientes responderão à imunoterapia, portanto o maior desafio neste campo é tentar identificar quais pacientes se beneficiarão com ela. Quais são os indicadores ou preditores de resposta? E como podemos converter os não respondedores em respondedores?”
