Os cientistas encontraram evidências de um processo até então desconhecido que pode explicar como as células cerebrais morrem na doença de Alzheimer e na demência frontotemporal (DFT). A descoberta, que se centra num mecanismo conhecido como carioptose, poderá indicar aos investigadores novas formas de retardar a progressão destas condições devastadoras.
Muitas doenças neurodegenerativas, incluindo esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença de Alzheimer e DFT, são caracterizadas pelo acúmulo de proteínas prejudiciais dentro dos neurônios. Com o tempo, essas células nervosas morrem, contribuindo para a perda de memória e outros sintomas. Embora os cientistas conheçam há muito tempo várias formas de morte celular, incluindo a apoptose, estes mecanismos nunca explicaram completamente a extensa perda neuronal observada nestas doenças.
Agora, investigadores do King’s College London, trabalhando com o Dementia Research Institute do Reino Unido e parcialmente apoiados pelo Alzheimer’s Research Centre do Reino Unido, identificaram a carioptose como um potencial elo perdido que liga a acumulação de uma proteína tóxica à morte de células cerebrais.
A carioptose refere-se a uma série de reações químicas que são desencadeadas quando proteínas tóxicas se acumulam dentro de uma célula. À medida que o processo se desenrola, o núcleo da célula, que contém o seu material genético, encolhe gradualmente antes de finalmente se desintegrar.
Evidência é encontrada em cérebros com doença de Alzheimer e DFT
Resultados publicados em Comunicações da naturezacom base na análise de 3.000 células cerebrais coletadas de 28 pessoas com DFT ou doença de Alzheimer em estágio terminal. Usando algoritmos computacionais, os pesquisadores identificaram diferentes formas de morte celular que ocorrem nos tecidos.
Eles encontraram evidências de carioptose em 35% das células do córtex frontal de pessoas com doença de Alzheimer, em comparação com apenas 15% das células em idosos saudáveis.
“Este estudo é o culminar de uma jornada de 10 anos no King’s, desde quando identificámos pela primeira vez a carioptose numa doença relativamente rara até à descoberta de que é uma característica comum da demência, que afecta milhões de pessoas”.
Um possível novo alvo para o tratamento da demência
Os pesquisadores também identificaram uma via molecular chave que parece controlar a carioptose. Eles descobriram que forçar a aglomeração de proteínas dentro dos neurônios, uma característica marcante de muitas doenças neurodegenerativas, pode desencadear esse processo destrutivo.
Segundo o estudo, o acúmulo de proteínas tóxicas desestabiliza a membrana nuclear externa, fazendo com que ela encolha e eventualmente se desintegre.
A equipe investigou então proteínas conhecidas como quinases que atuam como interruptores moleculares nessa via. Em experimentos de laboratório usando neurônios de ratos, o bloqueio dessas opções reduziu os marcadores associados à carioptose. Em particular, a interação entre a quinase p38 MAP e a proteína LaminB1 tornou-se um alvo promissor para retardar ou prevenir a decadência nuclear.
Os investigadores acreditam que este caminho poderá eventualmente levar a tratamentos que reduzam a perda de células cerebrais na demência. Seu próximo objetivo é desenvolver maneiras de direcionar seletivamente a interação entre p38 MAP quinase e LaminB1 em humanos.
“Ao visar especificamente a interação entre a quinase p38 MAP e a LaminB1, podemos retardar o processo de morte celular, ganhando tempo para terapias mais precisas para doenças neurodegenerativas específicas”, disse o Dr. Manolis Fanto, professor de genômica funcional no Instituto de Psiquiatria, Psicologia e Neurociência, King’s College London.
Construindo um roteiro para terapias futuras
“A morte e a perda de células no cérebro são responsáveis por muitos dos sintomas experimentados pelas pessoas que vivem com demência. Nossa pesquisa revela uma nova série de eventos químicos que podem coordenar a morte celular nas células cerebrais. Começamos a mapear como funciona a cariopatose e estou entusiasmada em ver os avanços futuros que isso pode desencadear na comunidade de pesquisa em demência e além dela”, disse a Dra. Rebecca Casterton, pesquisadora sênior do Reino Unido. Dementia Research Institute da King’s e primeiro autor do artigo.
“Durante décadas, sabemos que as proteínas tóxicas se acumulam na doença de Alzheimer e na demência frontotemporal, mas ainda não está claro como exatamente elas levam à perda de células cerebrais.
“Identificar a cariopatose é um passo crítico para encontrar alvos de tratamento que possam parar ou retardar a perda celular. Isto poderia ajudar a ampliar a janela para terapias que abordam as causas subjacentes da doença, aproximando-nos da cura para a demência. É por isso que a Alzheimer’s Research UK está financiando e apoiando a pesquisa”, disse a Dra. Sarah Rodriguez, Gerente Científica Sênior da Alzheimer’s Research UK.
O estudo, “A cariaptose medeia a morte celular e a neurodegeneração sob estresse proteotóxico”, foi publicado em Comunicações da natureza.
O estudo foi financiado principalmente pela Alzheimer’s Research UK e pela Parceria Internacional do Conselho de Pesquisa em Biotecnologia e Ciências da Vida. Apoio adicional foi recebido de bolsas de estudo fornecidas pelo Conselho de Pesquisa Médica do Reino Unido e pelo Instituto de Pesquisa de Demência do Reino Unido.
