O sucesso das vacinas de mRNA contra o SARS-CoV-2 durante a pandemia de COVID-19 revolucionou a ciência das vacinas. Agora, a mesma tecnologia vencedora do Prémio Nobel está a ser adaptada para combater o cancro, e vacinas experimentais de mRNA já estão a ser testadas contra o melanoma, o cancro do pulmão de pequenas células, o cancro da bexiga e alguns outros cancros. Os investigadores esperam que estas vacinas acabem por se tornar novas formas poderosas de prevenir e tratar a doença.
Um novo estudo da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, revelou uma característica inesperada de como essas vacinas contra o câncer funcionam. Em experiências com ratos, os cientistas descobriram que as vacinas de mRNA contra o cancro permanecem altamente eficazes mesmo quando falta uma célula imunitária há muito considerada essencial. Em vez disso, outra célula imunológica intimamente relacionada interveio para montar um poderoso ataque contra os tumores.
Resultados publicados em Naturezaoferece novos insights sobre como o sistema imunológico responde às vacinas de mRNA e pode ajudar os pesquisadores a desenvolver vacinas contra o câncer mais eficazes no futuro.
“Há um grande interesse em aplicar as abordagens de vacina de mRNA usadas durante a pandemia de COVID-19 ao problema de indução de imunidade antitumoral”, disse o autor sênior Kenneth M. Murphy, MD, professor Eugene Opie de Patologia e Imunologia na WashU Medicine. “Ao elucidar quais células imunológicas estão envolvidas e como elas coordenam a resposta, oferecemos aos desenvolvedores de vacinas alguns insights adicionais a serem considerados em seus esforços para otimizar essas vacinas contra proteínas tumorais”.
Murphy também é pesquisador do Siteman Cancer Center, com sede no Barnes-Jewish Hospital, e da WashU Medicine.
Como as vacinas de mRNA contra o câncer ativam o sistema imunológico
As vacinas de mRNA fornecem instruções genéticas, conhecidas como RNA mensageiro, que instruem as células do sistema imunológico a produzir pequenos pedaços de proteína. Esses fragmentos de proteínas treinam o sistema imunológico para reconhecer e atacar células que carregam as mesmas proteínas. Para vacinas contra o câncer, as proteínas são escolhidas porque são exclusivas dos tumores, permitindo que as células imunológicas identifiquem e destruam as células cancerígenas, deixando o tecido saudável praticamente intacto.
Um grupo de células imunológicas chamadas células dendríticas desempenha um papel central neste processo, produzindo fragmentos de proteínas a partir de instruções de mRNA. Outro tipo de célula imunológica, conhecida como células T, procura e destrói as células que transportam essas proteínas.
Durante anos, os investigadores acreditaram que um subtipo de células dendríticas, chamado cDC1, era o principal impulsionador desta resposta. Embora o cDC1 seja bem conhecido por preparar células T para atacar células infectadas por vírus, os cientistas não compreenderam completamente se o mesmo processo ocorreu após a vacinação com mRNA contra vírus ou cancro.
Para a investigação, Murphy colaborou com o autor correspondente William E. Gillanders, MD, professor de cirurgia Mary Culver na WashU Medicine. Utilizando modelos de ratos sem células cDC1 ou o subtipo cDC2 relacionado, a equipa investigou como cada população de células contribuiu para a resposta imunitária após a vacinação com mRNA contra o cancro.
Gillanders, médico cientista e oncologista cirúrgico, também desenvolveu uma vacina experimental contra o câncer de mama triplo negativo e trata pacientes no Siteman Cancer Center.
Etapas inesperadas da célula imunológica
Os experimentos deram um resultado inesperado. Os ratos inoculados com a vacina de mRNA contra o câncer ainda geraram fortes respostas de células T, embora não possuíssem células cDC1.
Os mesmos ratos também foram capazes de eliminar tumores de sarcoma, cânceres que se desenvolvem em tecidos conjuntivos como gordura, músculos, nervos, vasos sanguíneos, ossos e cartilagem. Como os tumores foram eliminados com sucesso, apesar da ausência de células cDC1, os investigadores concluíram que outro tipo de célula imunitária deve ajudar a activar a resposta de combate ao cancro.
A pesquisa deles apontou para células cDC2.
O estudo descobriu que as células cDC2 também podem ativar as células T e ajudar a prevenir o crescimento do tumor. Curiosamente, as células T ativadas por cDC1 e cDC2 apresentam “impressões digitais” moleculares um tanto diferentes, sugerindo que podem ter funções complementares. Estas diferenças podem proporcionar aos investigadores novas oportunidades para melhorar futuras vacinas contra o cancro.
A equipe também descobriu que camundongos vacinados sem células cDC2, bem como camundongos com ambos os subtipos de células dendríticas intactos, montaram com sucesso uma resposta imunológica e recusaram o crescimento do tumor. Em conjunto, estas descobertas indicam que as vacinas de mRNA contra o cancro dependem de células cDC1 e cDC2 para gerar imunidade antitumoral eficaz.
O mecanismo da vacina foi descoberto recentemente
Outras experiências revelaram que as células cDC2 parecem activar as células T através de um processo indirecto. Em vez de produzirem eles próprios as proteínas da vacina, dependem de outras células para ler as instruções do ARNm, produzir a proteína, quebrá-la em pedaços mais pequenos e exibi-los na sua superfície.
Estas células transferem então o complexo de membrana, que transporta o fragmento proteico, para células cDC2 através de um processo conhecido como “redressing”. As células cDC2 podem então apresentar proteínas tumorais às células T, ajudando a lançar um ataque imunológico.
“Este trabalho revela uma nova forma como as vacinas de mRNA interagem com o sistema imunitário – através de cDC1 e cDC2 – que ajuda a explicar a sua potência e fornece aos investigadores alvos específicos para melhorar a eficácia de futuras vacinas de mRNA contra o cancro”, disse Gillanders. “Isto poderia melhorar a formulação e a dosagem das vacinas, explicar potencialmente por que alguns pacientes respondem melhor às vacinas do que outros e orientar estratégias para melhorar a eficácia das vacinas”.
