Lecanemab, comercializado como Leqembi, é um anticorpo monoclonal para o tratamento da doença de Alzheimer que tem como alvo e remove placas amilóides prejudiciais, ao mesmo tempo que retarda o declínio cognitivo. Cientistas do VIB e KU Leuven descobriram agora exatamente como funciona. A sua investigação mostra que uma parte específica do anticorpo, conhecida como “fragmento Fc”, é crítica para ativar a microglia – as células imunitárias do cérebro – que então começam a limpar estes depósitos tóxicos. Este estudo fornece a primeira explicação clara de como funciona este tipo de terapia, abordando questões de longa data e oferecendo orientações para o desenvolvimento de tratamentos mais seguros e eficazes para a doença de Alzheimer. As descobertas foram publicadas na Nature Neuroscience.
“Nosso estudo é o primeiro a demonstrar claramente como essa terapia com anticorpos antiamilóides funciona na doença de Alzheimer. Mostramos que a eficácia da terapia depende do fragmento Fc do anticorpo, que ativa a microglia para limpar eficientemente as placas amilóides”, diz a Dra. Giulia Albertini, uma das autoras do estudo. “O fragmento Fc funciona como uma âncora para a micróglia se fixar quando está perto das placas, reprogramando essas células para limpar as placas com mais eficiência.”
Doença de Alzheimer e o papel da microglia
Mais de 55 milhões de pessoas em todo o mundo vivem com a doença de Alzheimer, que é causada pelo acúmulo de placas amilóides no cérebro. Esses aglomerados de proteínas tóxicas danificam os neurônios e eventualmente levam à demência. Embora a microglia se acumule naturalmente em torno dessas placas, elas geralmente não conseguem removê-las com eficácia. Em resposta, os investigadores estão a desenvolver tratamentos destinados a restaurar esta importante função imunitária.
Terapia com anticorpos e o fragmento Fc
Lecanemab é uma das terapias destinadas a combater as placas beta-amilóides e retardar a progressão da doença, e já recebeu aprovação do FDA. No entanto, os efeitos secundários limitaram o seu benefício global e até agora o seu modo exato de ação permaneceu obscuro.
Os anticorpos consistem em duas partes principais. Uma parte se liga a um alvo específico, como placas amilóides, enquanto a outra parte, o fragmento Fc, sinaliza para o sistema imunológico. Estudos anteriores demonstraram que a microglia desempenha um papel na eliminação da placa, mas não houve evidência direta que ligasse a sua atividade à eficácia do lecanemab. Alguns cientistas também sugeriram que a remoção da placa pode ocorrer sem o envolvimento do fragmento Fc. A equipe, liderada pelo professor Bart De Strooper, demonstrou que esse fragmento era muito importante, pois a microglia só respondia quando estava intacta e funcional.
Para investigar isso, os pesquisadores usaram um modelo de camundongo especialmente projetado para a doença de Alzheimer, que incluía células microgliais humanas. Isto permitiu-lhes observar de perto como o lecanemab interage com as células imunitárias humanas e ajuda a limpar as placas. Quando o fragmento Fc foi removido, o anticorpo já não tinha qualquer efeito.
“O facto de termos utilizado micróglia humana num modelo experimental controlado foi um grande ponto forte do nosso estudo. Isto permitiu-nos testar os mesmos anticorpos utilizados em pacientes e observar respostas humanas específicas com uma resolução sem precedentes”, acrescenta Magdalena Zielonka, co-autora.
O processo de eliminação de placas no cérebro
A equipe então estudou como a microglia ativada realmente removeu as placas amilóides neste modelo híbrido. Eles identificaram os principais processos celulares envolvidos nesta depuração, incluindo a fagocitose e a atividade lisossomal. Estes processos foram desencadeados apenas na presença do fragmento Fc. Sem ele, a microglia permaneceu inativa.
Usando técnicas avançadas, como transcriptômica unicelular e espacial, os pesquisadores também identificaram um padrão específico de atividade genética na microglia associado à remoção eficiente da placa. Esse padrão envolveu forte expressão do gene SPP1 e foi detectado pelo NOVA-ST, método desenvolvido pelo laboratório Stein Aerts (VIB-KU Leuven).
Rumo a um tratamento mais seguro e eficaz para a doença de Alzheimer
Ao identificar o programa microglial preciso responsável pela eliminação das placas, os resultados apontam para novas estratégias para o tratamento da doença de Alzheimer. As terapias futuras poderão ativar a microglia diretamente, sem depender de anticorpos.
“Isso abre a porta para futuras terapias que podem ativar a microglia sem a necessidade de anticorpos. Compreender a importância do fragmento Fc ajuda a orientar o desenvolvimento de medicamentos para a próxima geração da doença de Alzheimer”, conclui o professor Bart De Strooper.
O estudo, realizado no VIB-KU Leuven Centre for Brain & Disease Research, foi apoiado pelo European Research Council (ERC), Alzheimer’s Association USA, Research Foundation Flanders (FWO), Queen Elizabeth Medical Foundation for Neurosciences, Stichting Alzheimer Onderzoek – Fondation Recherche Alzheimer (STOPALZHEIMER.BE), KU Leuven, VIB e UK Dementia Research Institute, University College London.
