De acordo com um novo estudo pré-clínico liderado por cientistas da Weill Cornell Medicine e da Cornell Duffield Engineering College, os pesquisadores desenvolveram minúsculas nanopartículas de dióxido de silício que podem destruir diretamente os tumores da próstata e também despertar o sistema imunológico do corpo para combater o câncer. Em modelos de cancro da próstata agressivo em ratos, as partículas alvo induziram várias remissões completas do tumor, oferecendo evidências encorajadoras de que esta abordagem pode eventualmente progredir para ensaios clínicos em humanos.
Feitas de sílica amorfa, uma forma de dióxido de silício encontrada naturalmente nos alimentos e em restos fossilizados de organismos microscópicos, as nanopartículas projetadas parecem atacar o câncer de próstata de várias maneiras ao mesmo tempo.
Minúsculas nanopartículas com dupla estratégia para combater o câncer
As nanopartículas, conhecidas como nanopartículas de sílica fluorescentes ultrapequenas ou pontos Cornell Prime (pontos C), foram originalmente criadas para melhorar a imagem médica. Eles já avançaram para ensaios clínicos em estágio avançado para cirurgia assistida por imagem e outros fins terapêuticos.
Mais recentemente, os investigadores descobriram que as próprias partículas podem danificar selectivamente as células cancerígenas, deixando as células saudáveis praticamente ilesas.
Em um novo estudo publicado em 15 de junho em Pesquisa sobre câncerJournal of the American Association for Cancer Research, a equipe testou as nanopartículas em ratos com câncer de próstata agressivo. Eles descobriram que as partículas tornam as células tumorais altamente vulneráveis a uma forma de autodestruição e também transformam o ambiente tumoral de um estado imunológico “frio” persistente para um estado “quente” imunoativo. Esta mudança poderia melhorar significativamente a eficácia das imunoterapias existentes.
“Estamos muito encorajados por esses resultados; um tratamento que induz diretamente a morte das células tumorais e, ao mesmo tempo, transforma o microambiente imunológico, representará um novo paradigma clínico”, disse a autora sênior Dra. Michelle Bradbury, professora de pesquisa de imagem em radiologia e diretora do Instituto de Inovações em Imagens Moleculares da Weill Cornell Medicine e neurorradiologista do NewYork-Presbyterian/Medical Center. Weill Cornell.
O trabalho é parte de uma colaboração de longo prazo entre o laboratório do Dr. Bradbury e o co-autor Dr. Ulrich Wiesner, o professor Spencer T. Ohlin no Departamento de Ciência e Engenharia de Materiais e no Departamento de Tecnologia de Design da Faculdade de Arquitetura, Arte e Planejamento. A pesquisa foi apoiada em parte pelo Instituto Parker de Imunoterapia do Câncer da Weill Cornell Medicine.
Como as partículas de sílica matam as células cancerígenas
Uma das descobertas mais incomuns envolve um processo chamado ferraptose, uma forma especializada de morte celular causada pela oxidação extrema dentro das células. Durante a ferraptose, a oxidação danifica moléculas importantes, especialmente as moléculas gordurosas que constituem as membranas celulares, levando à destruição celular.
Os cientistas ainda não compreendem completamente como as nanopartículas desencadeiam este processo. No entanto, as evidências sugerem que as partículas que foram originalmente concebidas para transportar agentes de imagem podem captar iões de ferro carregados positivamente da corrente sanguínea e transportá-los para as células tumorais. Uma vez no interior, esses íons de ferro podem causar oxidação intensa que causa ferraptose.
Despertar do sistema imunológico
Além de matar diretamente as células tumorais, as nanopartículas também alteraram o ambiente imunológico que cerca o câncer.
Os pesquisadores notaram que células T, macrófagos e outras células imunológicas próximas aos tumores mudaram de estados inativos ou imunossupressores para células ativas de combate ao câncer. As nanopartículas também tornaram os tumores muito mais sensíveis aos medicamentos de imunoterapia aprovados. Ao mesmo tempo, interromperam os processos metabólicos em vários tipos de células no microambiente tumoral, retardando ainda mais o crescimento do tumor.
Para garantir que o tratamento chegasse às células cancerosas da próstata, a equipe anexou uma molécula que reconhece o PSMA, uma proteína encontrada na superfície das células tumorais da próstata. Embora algumas partículas tenham se acumulado brevemente em outros órgãos, como o baço, os pesquisadores não encontraram sinais de toxicidade fora dos tumores.
“Parece irreal – como é possível que, em vez de uma via, vejamos todos esses efeitos acontecendo simultaneamente e apenas em tumores e não em tecidos saudáveis?” Dr. Wiesner disse. “Eu tenho que me perguntar se a presença muito precoce e onipresente de sílica ultrapequena no meio ambiente e em alimentos como folhas verdes ou grãos de cereais deu-lhe uma ligação com a biologia que estamos apenas começando a ver.”
A terapia combinada produziu os resultados mais fortes
As descobertas mais dramáticas vieram de estudos de sobrevivência envolvendo ratos com câncer de próstata agressivo.
Por si só, tanto os pontos C como a imunoterapia melhoraram ligeiramente a sobrevivência em comparação com nenhum tratamento. No entanto, a combinação de nanopartículas com terapia de bloqueio de pontos de controle imunológico resultou em remissão completa ou quase completa e sobrevivência indefinida em quatro em cada dez camundongos.
A adição de um terceiro tratamento chamado bloqueio CSF-1R, que tem como alvo macrófagos associados a tumores, aumentou o número de remissões completas para cinco em cada dez ratos.
“Acreditamos que não há nada que tenha um efeito tão forte e duradouro na supressão do crescimento de tumores”, disse o Dr. Bradbury.
“Um dos aspectos mais intrigantes deste trabalho é a convergência da destruição direta de células tumorais com extensa remodelação imunológica”, disse o co-autor do estudo, Dr. Jed Volchok, diretor do Sandra e Edward Meyer Meyer Cancer Center, professor de medicina na Weill Cornell Medicine, diretor do Parker Cancer Immunotherapy Institute no Weill Cornell Medicine Meyer Cancer Center, e oncologista do NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. “Ao criar condições que apoiam uma resposta imunitária antitumoral mais eficaz, estas partículas podem ajudar a desbloquear todo o potencial da imunoterapia no cancro da próstata, onde respostas duradouras têm sido difíceis de alcançar”.
O próximo passo são os ensaios clínicos em humanos
Dr. Bradbury também destacou o trabalho dos coautores do estudo, Drs. Nabil Siddiqui, Li Zhang e Gabrielle DeLeon, que lideraram muitos dos estudos biológicos, mecanísticos e translacionais, juntamente com os estudantes de pós-graduação Nada Nagib e Rachel Lee no laboratório do Dr. Wisner, cuja cuidadosa síntese e caracterização das nanopartículas foram essenciais para o projeto.
“Esta investigação representa um esforço colaborativo de vários anos entre vários laboratórios e não teria sido possível sem a dedicação, criatividade e persistência desta tremenda equipa de investigação, que ajudou a fazer avançar a ciência”, disse ela.
A equipe de pesquisa continua investigando essas partículas ultrapequenas de sílica como uma nova classe potencial de tratamento do câncer, capaz de afetar simultaneamente as vias inflamatórias, imunológicas e metabólicas. O seu objetivo a longo prazo é avaliar a segurança e eficácia do tratamento em ensaios clínicos em humanos.
Dra. Michelle Bradbury e Ulrich Wiesner são inventores de patentes relacionadas à tecnologia descrita neste estudo.
O estudo foi financiado pelo Departamento de Defesa (PC220534); O Instituto Nacional do Câncer, parte dos Institutos Nacionais de Saúde, por meio dos números de concessão R01CA253658, R01CA243085, U54CA199081, Subsídio de Apoio ao Centro de Câncer (P30 CA008748) e financiamento do Cycle for Survival/Parker Institute.
