O fentanil se tornou uma das drogas mais mortais nos Estados Unidos. Todos os anos, o fentanil e os opioides sintéticos relacionados são responsáveis por mais mortes do que os acidentes de carro e a violência armada juntos. Em grandes doses, estes medicamentos perturbam o funcionamento normal do cérebro e podem suprimir sinais que controlam a respiração, muitas vezes levando a overdoses fatais. Embora os medicamentos possam reverter uma overdose, eles devem ser administrados rapidamente para serem eficazes.
Os pesquisadores da Scripps Research estão agora explorando uma estratégia completamente diferente. Em vez de tratar uma overdose depois que ela acontece, eles desenvolveram uma vacina experimental projetada para impedir que o fentanil chegue ao cérebro.
Resultados publicados em Revista de Química Medicinalmostram que a vacina pode fornecer proteção não apenas contra o próprio fentanil, mas também contra uma ampla gama de “medicamentos exclusivos” relacionados ao fentanil. Estas versões modificadas são frequentemente criadas para aumentar a potência ou ajudar os fabricantes a evitar a detecção e regulamentação.
“Este estudo nos mostra que não precisamos continuar perseguindo cada nova droga sintética que surge”, diz a autora sênior Kim Janda, professora de Química Ely R. Callaway Jr. na Scripps Research. “Ao ensinar o sistema imunológico a reconhecer toda a classe de fentanil, e não apenas estruturas individuais, podemos ser mais espertos que os traficantes de drogas”.
Uma nova abordagem para a prevenção do fentanil
Os cientistas trabalham há anos em vacinas que induzem a produção de anticorpos que podem se ligar ao fentanil no sangue antes que ele possa afetar o cérebro. O laboratório de Janda já desenvolveu vacinas candidatas contra fentanil e heroína.
No entanto, a maioria dos projetos de vacinas depende do próprio medicamento, ou de uma molécula muito semelhante a ele, para treinar o sistema imunológico. Esta abordagem cria dois problemas principais. Primeiro, os medicamentos envolvidos são fortemente regulamentados, dificultando a investigação e o desenvolvimento. Em segundo lugar, a resposta imunitária é geralmente muito específica, o que significa que só consegue reconhecer o medicamento utilizado na vacina.
“À medida que o fentanil evolui, os fabricantes de medicamentos do mercado negro estão constantemente apresentando novas versões para contornar as regras e evitar a detecção em exames padrão”, diz Janda. “Precisamos de contramedidas que funcionem contra todas essas variantes futuras simultaneamente, e não apenas uma de cada vez”.
Testando um projeto de vacina não convencional
Em pesquisas anteriores, a equipe de Janda desenvolveu uma forma modificada de fentanil que manteve seus efeitos analgésicos, ao mesmo tempo que eliminou muitos dos efeitos colaterais prejudiciais da droga. Para o novo estudo, os pesquisadores investigaram se uma molécula relacionada poderia servir de base para uma vacina.
A molécula compartilhava características com o fentanil, mas tinha uma estrutura central fundamentalmente diferente.
“Quando começamos a testar esta molécula como componente de vacina, honestamente não sabíamos se funcionaria”, diz Aaron Stewart, cientista pesquisador do laboratório Janda e primeiro autor do estudo. “A sabedoria convencional diz que para fazer com que o sistema imunitário reconheça o fentanil, é necessário usar algo que se pareça com o fentanil. Fizemos o oposto.”
Para testar a ideia, a equipe anexou a molécula modificada a uma proteína transportadora e administrou quatro doses da vacina em ratos durante oito semanas.
Os resultados surpreenderam os pesquisadores. Em vez de exigir uma correspondência exacta com a estrutura do fentanilo, o sistema imunitário produziu anticorpos que reconheceram uma assinatura molecular mais ampla partilhada por muitos compostos relacionados com o fentanilo.
Ampla proteção contra variantes do fentanil
Quando os cientistas avaliaram os anticorpos contra vários medicamentos de fentanilo, a vacina demonstrou a ampla protecção que esperavam alcançar.
Os anticorpos reconheceram com precisão o fentanil, bem como diversas variantes perigosas, incluindo carfentanil, chá branco, acetilfentanil e furanilfentanil. Ao mesmo tempo, não se associaram a opioides médicos amplamente utilizados, como morfina, oxicodona, remifentanil e alfentanil.
Um efeito protetor também foi evidente em testes em animais. Os ratos que receberam a vacina mantiveram a respiração quase normal mesmo após a administração de doses de fentanil que normalmente causariam depressão respiratória grave.
Os investigadores também descobriram que os níveis de fentanilo nos cérebros dos ratos vacinados eram cerca de 70% mais baixos do que nos ratos que não receberam a vacina.
Potenciais aplicações futuras
A vacina ainda precisa passar por testes clínicos para determinar quão segura e eficaz é em humanos. Mesmo assim, Janda acredita que a plataforma poderá eventualmente ajudar a proteger pessoas em programas de recuperação de abuso de substâncias e outras pessoas que enfrentam um elevado risco de exposição ao fentanil.
“O potencial de saúde aqui é significativo”, diz Janda. “Mas também a lição é que podemos desenvolver vacinas que reconheçam toda uma classe de medicamentos, e não apenas um único medicamento”.
O estudo, intitulado Redefinindo o reconhecimento de drogas imunológicas: a arquitetura molecular radicalmente reengenharia fornece ampla proteção da classe fentanil, foi escrito por Janda, Stewart, Lisa Eubanks, Bin Zhou e Rachel Steinhardt, todos da Scripps Research.
O trabalho foi apoiado pela Shadek Family Foundation.
