Um estudo recentemente publicado em Consciência do câncer está investigando uma nova abordagem potencial para o tratamento do glioblastoma, uma forma agressiva de câncer no cérebro que continua extremamente difícil de tratar. O artigo é intitulado “Penetração seletiva da barreira hematoencefálica e direcionamento tumoral de nitrosilcobalamina no glioblastoma: farmacocinética, distribuição tecidual e atividade sinérgica de trailol e temozolomida”.
O estudo foi liderado pelo primeiro autor correspondente, Joseph A. Bauer, da Nitric Oxide Services, LLC e do Cleveland Cancer Center da Tausig Clinic Foundation. A equipe investigou a nitrosilcobalamina (NO-Cbl), uma forma modificada de vitamina B12 que libera óxido nítrico, para determinar se ela poderia cruzar a barreira hematoencefálica (BHE) e se acumular seletivamente em tumores de glioblastoma.
O glioblastoma multiforme (MBM) é um dos cânceres cerebrais mais letais e resistentes ao tratamento. Mesmo após cirurgia, radioterapia e quimioterapia, os pacientes geralmente sobrevivem menos de 15 meses após o diagnóstico. Uma das principais razões é a barreira hematoencefálica, uma estrutura protetora que impede que muitos medicamentos cheguem ao tecido cerebral tumoral.
Testando terapia contra câncer cerebral baseada em vitamina B12
Para avaliar o NO-Cbl, os pesquisadores utilizaram vários métodos experimentais. Estes incluíram testar o composto contra células cancerígenas no painel NCI-60 de linhas celulares tumorais humanas, realizar estudos farmacocinéticos em ratos com tumores de glioblastoma e estudar como o NO-Cbl funciona em combinação com outros tratamentos em linhas celulares de glioblastoma humano.
Os resultados mostraram que o NO-Cbl tem atividade antitumoral em uma ampla gama de tipos de câncer. As células tumorais originárias do sistema nervoso central apresentaram um nível moderado de sensibilidade ao tratamento.
Cruzando a barreira hematoencefálica e atacando tumores
Uma das descobertas de pesquisa mais significativas veio de experimentos com animais. Após administração sistêmica, o NO-Cbl atravessa com sucesso a barreira hematoencefálica e acumula-se predominantemente nos tecidos do glioblastoma.
Os pesquisadores também encontraram evidências de que o composto permaneceu ativo nos tumores por um longo período. Os níveis de nitrato no tecido tumoral permaneceram elevados durante pelo menos 24 horas após o tratamento, enquanto os níveis de nitrato nos tecidos normais diminuíram mais rapidamente. Este modelo sugere que o NO-Cbl pode ser retido em tumores e entregar óxido nítrico diretamente ao microambiente tumoral.
As Figuras 2 e 3 do estudo (páginas 3-4) mostram níveis sustentados de metabólitos relacionados ao nitrato e à cobalamina no tecido do tumor cerebral em comparação com outros órgãos, apoiando ainda mais o acúmulo seletivo no glioblastoma.
Efeitos melhorados com tratamentos existentes para glioblastoma
Os investigadores também examinaram se o NO-Cbl poderia melhorar a eficácia dos tratamentos estabelecidos para o glioblastoma.
Em estudos laboratoriais utilizando células de glioblastoma U87 e D54, a combinação de NO-Cbl com TRAIL ou temozolomida resultou numa supressão significativamente maior do crescimento de células tumorais do que qualquer tratamento isolado. Análises adicionais confirmaram uma interação sinérgica em diversas faixas de dosagem.
“Este estudo piloto demonstra que o NO-Cbl penetra na BHE, acumula-se seletivamente em tecidos tumorais cerebrais e interage com terapias experimentais e estabelecidas para glioblastoma.”
Potencial para superar a resistência ao tratamento
Segundo os autores, o NO-Cbl também pode ajudar a abordar vários mecanismos biológicos que permitem que os tumores de glioblastoma resistam ao tratamento.
Estudos anteriores referenciados no artigo mostraram que o NO-Cbl pode promover a apoptose através da ativação da caspase-8, suprimir a sinalização de sobrevivência do NF-κB e aumentar a sinalização do receptor TRAIL através da S-nitrosilação. Juntos, esses efeitos podem tornar as células do glioblastoma mais suscetíveis à terapia, incluindo tumores que desenvolveram resistência à temozolomida.
Descobertas iniciais com mais pesquisas pela frente
Os autores sublinham que estes resultados são de um estudo translacional piloto e que são necessárias mais pesquisas antes que esta abordagem possa ser considerada para uso clínico.
Espera-se que estudos futuros se concentrem na validação ortotópica, na otimização de estratégias de dosagem, no monitoramento da atividade do óxido nítrico por períodos mais longos e na exploração de mecanismos subjacentes em modelos adicionais de tumor do SNC.
No geral, os dados obtidos fornecem evidências precoces de que um doador de óxido nítrico à base de cobalamina pode representar uma nova estratégia promissora para o tratamento do glioblastoma. Ao combinar a penetração da barreira hematoencefálica, o direcionamento seletivo do tumor e o aumento da atividade juntamente com as terapias existentes, o NO-Cbl pode oferecer uma nova maneira de melhorar a administração de medicamentos e combater a resistência aos medicamentos em um dos cânceres mais desafiadores da neuro-oncologia.
