A doença de Alzheimer é caracterizada pelo acúmulo de uma proteína tóxica chamada tau, que danifica e eventualmente mata as células cerebrais. À medida que esta proteína prejudicial se desloca para novas áreas do cérebro, a doença progride, levando ao agravamento da perda de memória e ao declínio cognitivo.
Agora os pesquisadores descobriram um participante inesperado nesse processo. Num estudo em ratos, descobriram que uma proteína cerebral chamada Arc, que normalmente ajuda os neurónios a comunicar, também parecia ajudar a espalhar a tau tóxica das células cerebrais doentes para as saudáveis.
A descoberta aponta para uma possível nova estratégia para retardar a doença de Alzheimer. Em vez de tentar eliminar completamente o Tau, tratamentos futuros podem impedir que ele atinja células cerebrais saudáveis.
“Estou entusiasmado com o facto de termos identificado uma nova forma de potencialmente travar a progressão da doença de Alzheimer”, diz Jason Shepherd, Ph.D., professor de neurobiologia na Universidade de Ciências da Saúde de Utah e autor sénior do estudo.
Os resultados foram publicados na revista Celular.
Como Arc ajuda o tau tóxico a viajar
Para investigar como a doença de Alzheimer se espalha, os pesquisadores compararam modelos de ratos com a doença com e sem a proteína Arc. Seus experimentos mostraram que o Arc é necessário para o transporte de Tau tóxico entre os neurônios.
Em condições normais, Arc desempenha um papel importante na função cerebral. A proteína está contida dentro de pequenos sacos de membrana conhecidos como vesículas extracelulares (EVs), que viajam de um neurônio para outro transportando sinais celulares importantes.
Os pesquisadores descobriram que a tau tóxica pode usar esse sistema de comunicação natural. Ao anexar-se ao Arc dentro dessas bolhas microscópicas, o Tau pode viajar de um neurônio insalubre para um saudável, onde pode continuar a espalhar doenças.
Tau transforma células cerebrais saudáveis em células tóxicas
Cada neurônio contém tau, mas na doença de Alzheimer, a proteína começa a se agrupar em grandes bolas pegajosas que interferem no sistema de transporte interno da célula antes de finalmente matar o neurônio.
Mithali Tyagi, Ph.D., pós-doutorado na Universidade de Washington em St. Louis e primeiro autor do estudo, que conduziu o estudo como estudante de pós-graduação em neurociência no Shepherd Lab da U of U Health, compara esses emaranhados a “monstros de cola”.
“Eles ficam juntos e bloqueiam o transporte dentro do neurônio”, explica Tyagi. “Mas eles podem se decompor em monstros menores e pegajosos chamados sementes de tau, que podem então ser transportados para um novo neurônio. E uma vez que essa semente de tau entra em contato com o tau saudável, pode danificá-lo. Portanto, a patologia começa primeiro em um neurônio saudável.”
Em um modelo de camundongo com Alzheimer, a equipe encontrou vesículas extracelulares contendo Arc e Tau “pegajoso” no tecido cerebral. Estas vesículas foram capazes de entrar nas células saudáveis e induzir a formação de novos emaranhados de tau.
A imagem mudou drasticamente quando o Arco foi removido. Os ratos sem esta proteína tinham vesículas extracelulares contendo muito pouca tau, e a doença já não conseguia espalhar-se eficientemente para as células cerebrais vizinhas.
“Quando removemos o Arco, vimos que a transmissão de Tau foi severamente reduzida”, diz Tyagi. “Ele estava quase morto.”
Arc tem efeitos prejudiciais e benéficos
Embora o bloqueio do Arc possa parecer uma estratégia de tratamento óbvia, os investigadores descobriram que a proteína também desempenha um importante papel protetor nas fases iniciais da doença.
Ao ajudar os neurônios a expelir o excesso de tau tóxica, Arc parece permitir que as células danificadas sobrevivam por mais tempo. Em camundongos sem Arc, a tau tóxica permaneceu presa nos neurônios, fazendo com que as células já doentes morressem mais rapidamente.
“Quando o Arc está ausente, o Tau fica preso dentro dos neurônios e se acumula em níveis tóxicos. Quando o Arc está presente, o Tau pode ser liberado em vesículas extracelulares. Embora isso ajude a reduzir o acúmulo de Tau no neurônio original, o Tau liberado pode ser absorvido pelos neurônios saudáveis vizinhos, contribuindo para a disseminação da patologia”, diz Tyagi.
Estas descobertas sugerem que o tratamento mais eficaz pode não ser impedir a libertação de tau das células doentes. Em vez disso, pode ser melhor impedir que essas bolhas extracelulares tóxicas entrem nos neurônios saudáveis.
Um potencial novo alvo para o tratamento da doença de Alzheimer
Os pesquisadores também encontraram vesículas extracelulares contendo Arc e Tau no tecido cerebral humano, sugerindo que o mesmo mecanismo pode existir em humanos. No entanto, sublinham que são necessárias muito mais pesquisas antes que qualquer terapia potencial chegue aos pacientes.
“A maior parte do trabalho que fizemos foi em ratos, não em humanos”, diz Shepherd. “Temos algumas pistas de que o que está acontecendo com esses ratos pode estar acontecendo com os humanos, mas ainda não sabemos. E estamos longe de dizer que estamos desenvolvendo uma cura para qualquer coisa. Mas isso pode abrir novas maneiras de chegar a esse ponto.”
Uma possibilidade promissora seria interceptar vesículas extracelulares contendo tau depois que elas deixam os neurônios doentes, mas antes de atingirem os saudáveis. Embora esta abordagem não reverta os danos cerebrais existentes, pode potencialmente retardar ou impedir que a doença de Alzheimer progrida ainda mais.
“Se pudéssemos atingir esses VEs específicos, seria uma estratégia terapêutica realmente útil”, diz Shepherd. “Se conseguíssemos impedir a propagação, poderíamos evitar mais danos e declínio cognitivo para alguém com doença de Alzheimer ou demência de início precoce”.
O estudo, intitulado “Arc medeia a transmissão célula a célula de tau via vesículas extracelulares”, foi publicado em Celular.
A pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde, incluindo o Prêmio de Pesquisa Transformativa do Diretor (R01 NS115716), o Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame (DSPAN F99) e o Instituto Nacional de Envelhecimento (AG073236), um Prêmio de Aceleração Precoce da Iniciativa Chan-Zuckerberg para Ben Barres, a Associação de Alzheimer, Prêmio McKnight de Distúrbios Cerebrais, John M. Huntsman Presidential Chair Fund, Max Planck Society, AIRC IG 26229, PRIN 2022EMZJL4, Rainwater Foundation, JPB Foundation e Alzheimer’s Foundation. O Centro de Pesquisa de Alzheimer de Massachusetts, apoiado pelo Instituto Nacional do Envelhecimento (P30AG062421), forneceu as amostras humanas.
Shepherd é cofundador da VNV, LLC e consultor da Aera Therapeutics, Inc., que licencia propriedade intelectual e patentes envolvendo Arc capsids.
